Dossier

Lymphomes

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Auteurs : Pr Catherine Thieblemont et Dr Julie Abraham

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L'actualité sur les lymphomes à l'ASH 2018 a été dominée par les présentations sur les CAR T-cells (Chimeric Antigen Receptor T cell), avec l'actualisation des essais connus dans les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB)réfractaires/en rechute (R/R), des données de vie réelle, des essais dans de nouvelles histologies de lymphomes (lymphome de Hodgkin), et des résultats d'études ancillaires permettant de mieux en comprendre les toxicités et l'efficacité. Cette riche actualité ne doit pas laisser dans l'ombre les résultats attendus de grands essais, par exemple dans les LDGCB de haut risque, avec de nouvelles combinaisons R-CHOP + X, là où la dose-intensité de chimiothérapie a été pendant très longtemps la seule réponse apportée pour améliorer leur pronostic. Ainsi ont été présentées les études PHOENIX analysant l'adjonction de l'ibrutinib au R-CHOP dans les LDGCB de type non-centre ­germinatif B (GCB), CAVALLI analysant l'adjonction du vénétoclax au R-CHOP dans les LDGCB BCL2+, et l'essai lénalidomide-R-CHOP dans les LDGCB MYC+. Dans d'autres sous-types de lymphomes, ECHELON-2 a comparé en phase III dans le lymphome T CD30 positif BV + CHP versus CHOP. Nous citerons aussi GALEN (obinutuzumab-lénalidomide) en première ligne, ou AUGMENT combinaison chemo-free du rituximab et du lénalidomide dans le lymphome folliculaire (LF) en rechute. Le chemo-free, il en a aussi été question avec de nouveaux ciblages thérapeutiques ou de nouvelles immunothérapies, notamment dans le lymphome de Hodgkin en rechute.

Actualité des CAR T-cells

Dans le LDGCB, 2 CAR T-cells ont obtenu l'agrément de la Food and Drug Administration pour le traitement des lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) diffus à grandes cellules (LDGCB) : l'axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) et le tisagenlecleucel (Kymriah®). Les résultats ont été publiés en 2017 et en 2018. Avec un recul de 14 mois, l'essai ZUMA1 (Yescarta®) confirme les résultats initiaux avec 44 % de réponse complète (RC) persistante sur une cohorte initiale de 101 patients.

Des données de vie réelle ont été présentées à partir d'une cohorte de 295 patients atteints de LDGCB réfractaire et traités par axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) dans 17 centres hors essai clinique (Nastoupil L et al., abstr. 91). La médiane d'âge était de 60 ans (extrêmes : 21-83) ; 75 % d'entre eux avaient reçu plus de 3 lignes de traitement dont un traitement intensif avec autogreffe dans 33 % des cas, et 35 % étaient réfractaires primaires. Le délai moyen entre la leucaphérèse et la réinjection des CAR T-cells était de 26 jours. Plus de 50 % des patients ont nécessité un bridge entre la collection et la réinjection. Le taux de réponse globale est de 80 % à J30 et de 81 % à J100, et celui de la RC est de 47 % à J30 et de 57 % à J100. L'incidence des toxicités de grade supérieur à 3 est de 17 % pour le syndrome de relargage des cytokines (SRC) et de survenue médiane à J3, et de 33 % pour la neurotoxicité (NT) et de survenue médiane à J6. Près des deux tiers des patients (63 %) ont reçu du tocilizumab. La durée médiane d'hospitalisation était de 14 jours. Sept patients (3 %) sont décédés de toxicités. Parmi les facteurs prédictifs de réponse à 3 mois, le sexe (femme > homme), le Performance Status (PS), le caractère réfractaire primaire de la maladie à l'inclusion et la présence d'une masse tumorale supérieure à 10 cm sont rapportés comme étant associés. En revanche, ni l'âge, ni les sous-types histologiques (LDGCB, lymphome primitif du médiastin [PMBL]-lymphome folliculaire transformé [LFTr]), ni les caractéristiques biologiques telles que la classification d'origine (cellule d'origine), ni les réarrangements MYC double hit (DH)/triple hit (TH), ni l'IPI, ni l'administration de bridging therapy, ni le grade de toxicité (SRC ou NT), ni l'administration de tocilizumab ou de corticoïdes ne sont associés au taux de réponse à 3 mois. Il est à souligner qu'une analyse spécifique a été réalisée sur la cohorte de patients de plus de 65 ans (médiane : 68 ans [65-83]) [Sano D et al., abstr. 96]. Chez ces patients, les taux de réponse et de survie sont identiques, l'incidence et la gravité des toxicités sont les mêmes, avec une durée médiane d'hospitalisation de 14 jours (extrêmes : 10-41) [figure 1].

Sur le plan biologique, certains marqueurs d'inflammation sont des marqueurs d'efficacité et de toxicité. Un taux bas de CRP et de ferritine à l'aphérèse est prédictif de la réponse. Au moment de la réinjection, un taux élevé de CRP, de ferritine, d'IL-6 et de TNFα est associé à une évolution moins favorable à J30. Un taux élevé de CRP, de ferritine, du rapport angiotensine 1/2 et d'IL-6 est par ailleurs associé un risque accru de toxicités sévères (Faramand R et al., abstr. 95). Une ferritinémie supérieure à 5 000 ng/l est corrélée à la fois au risque de SRC et de NT sévère (Jacobson C et al., abstr. 92).

Ces données de vie réelle sont capitales car elles permettent de confirmer les résultats rapportés dans les essais. Elles soulignent l'importance d'analyser conjointement les données biologiques pour disposer de biomarqueurs d'intérêt dans la prédiction de l'efficacité et de la toxicité d'une procédure complexe.

Lymphomes diffus à grandes cellules B

Première ligne : améliorer le R-CHOP dans les LDGCB de haut risque

Adjonction de l'ibrutinib au R-CHOP dans les LDGCB non-CGB

L'étude attendue PHOENIX (Younes A et al., abstr. 784) est une étude de phase III, multicentrique internationale, évaluant le bénéfice de l'adjonction d'ibrutinib 560 mg/j (I) au R-CHOP (6 à 8 cycles) chez des patients souffrant d'un LDGCB de profil non-CGB en première ligne de traitement. Les patients non-CGB étaient identifiés de manière centralisée selon l'algorithme de Hans (puis reclassés a posteriori par méthode moléculaire). L'objectif principal était la survie sans événement (SSE). Au total, 838 patients, d'un âge médian de 62 ans, ont été randomisés, 77 % d'entre eux étant ABC en profil d'expression génique. Les patients de plus de 65 ans étaient un peu plus nombreux dans le bras expérimental (45 versus 38 %). La tolérance du bras expérimental a été moins bonne, notamment chez les plus de 65 ans puisque seuls 69 % d'entre eux ont reçu au moins 6 I-R-CHOP, contre 90 % dans le bras placebo. Les événements indésirables graves, notamment les neutropénies et les pneumo­pathies, sont significativement plus fréquents dans le bras ibrutinib et conduisent à réduire le nombre de cycles chez les patients de plus de 65 ans. Avec un suivi médian de 35 mois et par analyse en intention de traiter, l'objectif principal de l'essai n'est pas atteint avec une SSE identique entre les 2 bras (y compris pour les patients classés ABC). Malgré ces résultats mitigés − puisque l'hypothèse principale n'est pas atteinte et que l'étude révèle un fort impact de la toxicité corrélée à l'âge des patients, conduisant à une dose-­intensité moindre des sujets de plus de 65 ans −, le gain significatif en SSE (30 %), en survie sans progression (SSP) [33 %] et en survie globale (SG) [43 %] observé chez les moins de 60 ans confère un signal important pour ce profil de patients (63 %) [figure  2].

Adjonction du vénétoclax au R-CHOP dans les LDGCB BCL2+

L'étude CAVALLI (Morschhauser F et al., abstr. 782) a rapporté les résultats de l'association du vénétoclax au R-CHOP dans une étude de phase II incluant des patients en première ligne de traitement pour un LDGCB BCL2+ âgés de plus de 18 ans et avec un IPI supérieur à 2. Le vénétoclax était administré à la dose de 800 mg/j de J1 à J10 (J4-J10 pour le premier cycle) avec 6 × R-CHOP21. L'objectif principal était la réponse en fin de traitement selon les critères TEP de Lugano 2 014. Une comparaison rétrospective avec la cohorte GOYA (R-CHOP) était planifiée pour la toxicité, pour l'efficacité ainsi que pour l'analyse des biomarqueurs (BCL2 et MYC en IHC et FISH, GCB/ABC par profil d'expression nanostring) ; 57 % des patients étaient considérés BCL2+ (seuil IHC à 50 %). L'essai a inclus 208 patients comparés aux 564 sujets contrôles de l'essai GOYA. Concernant l'objectif principal, le taux de RC est de 69 % (versus 62,8 % pour GOYA) pour l'ensemble de la cohorte. Le taux de RC est supérieur pour les sous-groupes BCL2+, notamment identifiés par FISH ou DH (70,0 versus 47,5 % et 71,4 versus 25,0 %). Avec un suivi de 20 mois, il existe un avantage en SSP pour les patients BCL2+ en IHC (HR = 0,53 ; IC95 : 0,30-0,93). Le vénétoclax ne semble pas bénéficier aux patients BCL2 négatifs en IHC. En termes de tolérance, toujours comparativement à la cohorte GOYA, les toxicités de grade 3-4 sont plus fréquentes (85 versus 66 %), notamment les neutropénies et les neutropénies fébriles. Ces toxicités ne conduisent pas à réduire les doses intensités du CHOP. En conclusion, la combinaison R-CHOP + vénétoclax est bien tolérée et pourrait être proposée spécifiquement aux patients BCL2+, incluant les patients DH.

Adjonction du lénalidomide au R-CHOP dans les LDGCB MYC+

L'étude HOVON 130 (Chamuleau M et al., abstr. 786) a évalué l'adjonction de lénalidomide (R) au R-CHOP chez des patients en première ligne atteints d'un LDGCB avec un réarrangement MYC (MYC-R), simple hit (SH), DH ou TH. Le schéma de traitement était R2-CHOP × 6 + 2 R délivrés tous les 21 jours (lénalidomide 15 mg J1 à J14), puis 6 cycles de lénalidomide. L'objectif principal était l'augmentation du taux de réponse sur TEP-scan en fin de traitement. Les résultats ont porté sur 82 patients dont 71 % de DH/TH (24 % SH, 54 % DH et 11 % TH). Le taux de RC métabolique en fin de traitement est obtenu dans 67 % des cas. La SSP à 1 an a été estimée à 66 % et la SG à 85 % (suivi médian : 15,9 mois).

LDGCB en première ligne : désescalade du nombre de cycles ?

Plusieurs études ont porté sur le nombre de cycles en première ligne des LDGCB.

La première, l'étude FLYER (Poeschel V et al., abstr. 781), est un essai randomisé comparant 6 R-CHOP versus 4 R-CHOP et 2R délivrés tous les 21 jours chez 592 patients, âgés de 18 à 60 ans avec un IPI ajusté à l'âge égal à 0 et une masse tumorale inférieure à 7,5 cm. Avec un recul de plus de 5 ans, il n'y a strictement aucune différence en termes de taux de réponse (RC : 92 versus 91 %), de SSP (à 3 ans : 94 versus 96 %) ou de SG entre les 2 bras (figure 3). Les résultats de l'essai français LNH 091B qui compare 6 versus 4 R-CHOP chez les mêmes patients sont attendus.

De la même manière, une étude exploratoire de l'essai GOYA [J Clin Oncol 2017;35(31):3529-37] a été réalisée pour comparer 6 ou 8 cycles de CHOP associés au lénalidomide ou à l'obinutuzumab chez des patients atteints d'un LDGCB avec IPI supérieur ou égal à 2 (Sehn L et al., abstr. 783). Les résultats prouvent une équivalence entre 6 cycles et 8 cycles. La SSP à 3 ans ainsi que la SG sont identiques : SSP = 68,7 % dans le groupe CHOP6 versus 66,8 % dans le groupe CHOP8 (HR = 0,92 ; IC95 : 0,69) et SG = 83,2 versus 76,2 % (HR = 0,65 ; IC95 : 0,46). L'analyse en sous-groupes ne dégage aucune population bénéficiant de 8 cures (COO, bulky, IPI, réponse à mi-traitement). La constatation est identique quel que soit l'anticorps anti-CD20 utilisé (obinutuzumab ou rituximab). En revanche, la toxicité tardive, notamment cardiaque, est significativement diminuée dans le bras 6 cures.

Si ces études sont intéressantes, il nous semble très important de souligner qu'elles portent sur des patients d'essais cliniques, donc sélectionnés, et qu'aucune diminution du nombre de cycles ne saurait être envisagée sans une surveillance très stricte du patient, notamment au moment de l'analyse intermédiaire pour détection précoce des sujets réfractaires.

Signification pronostique de MYC

Plusieurs études se sont à nouveau penchées sur la signification pronostique du réarrangement de l'oncogène MYC (MYC-R) dans les LDGCB. Nous savons que d'autres éléments que MYC-R doivent être pris en considération pour mieux appréhender cet impact péjoratif de MYC, par exemple l'existence ou non d'un réarrangement associé, tel que celui de BCL2 ou de BCL6 (DH/TH) et la nature du gène partenaire réarrangé avec MYC (de type immunoglobuline [IG] ou autre, non-IG). Le consortium de Lunenburg (LLBC), collaboration internationale d'étude des biomarqueurs dans les lymphomes à partir des séries de patients inclus dans les essais et des registres (n = 5 117), a rapporté la plus grande série de LDGCB MYC-R (Rosenwald A et al., abstr. 344). L'impact péjoratif de MYC-R a été confirmé dans cette série comprenant 2 380 patients dont 263 (11 %) MYC-R (figure 4). La SG à 5 ans est de 59 % versus 72 % (p < 0,001), avec la preuve, dans un modèle de Cox dépendant du temps, que la présence de MYC-R impacte surtout les 2 premières années. Cet impact s'observe aussi bien dans les sous-groupes CGB que ABC. Parmi les 163 patients avec des données FISH complètes, 24,5 % sont SH avec un partenaire IG, 10,5 % sont SH non-IG, 32,5 % DH/TH IG et 32,5 % DH/TH non-IG. Le groupe DH/TH IG a le plus mauvais pronostic : SG à 2 ans de 50,9 versus 76,4 % pour les autres MYC-R, et de 82,4 % pour les non MYC-R (figure 5). La translocation MYC-non IG ne semble pas avoir d'impact sur la survie (figure 6). Cette étude isole un groupe de patients à très haut risque pour lequel une prise en charge thérapeutique spécifique initiale semble souhaitable par rapport aux autres patients. Les auteurs de ce travail proposent en pratique de n'envisager des traitements spécifiques que chez les patients DH/TH IG.

Nouvelles molécules dans les LDGCB en rechute

Étude L-Mind

L'étude de phase II L-Mind (Salles G et al., abstr. 227) a évalué l'association d'un anticorps anti-CD19 (MOR208) au lénalidomide chez des patients atteints d'un LDGCB résistants ou réfractaires et non éligibles à une intensification avec autogreffe. Le MOR208 est un anticorps ciblant l'antigène CD19 et dont le fragment FC a été modifié afin d'augmenter l'activité ADCC, ADCP et la cytotoxicité directe. Le lénalidomide − outre son action antiangiogénique et antiproliférative − active les cellules Natural Killer (NK) et, de ce fait, renforce de façon synergique l'activité antitumorale du MOR208. L'étude a inclus 81 patients de 72 ans d'âge médian. Les sujets réfractaires primaires et les double ou triple hit étaient exclus. Avec une médiane de suivi de 1 an, le taux de réponse globale (objectif principal) est de 58 % et le taux de RC de 33 %. La médiane de SSP est de 16 mois et la SG à 12 mois est de 73 %. La médiane de durée de réponse est supérieure à 12 mois ; 23 % des patients ont dépassé 1 an de traitement. La toxicité était avant tout hématologique, et une réduction des doses de lénalidomide a été nécessaire dans 50 % des cas.

Nouveau bispécifique anti-CD20-CD3 

Les premières données de tolérance et d'efficacité du mosunétuzumab ont été rapportées au sein d'une étude de phase I (Budde L et al., abstr. 399). Il s'agit d'un anticorps qui combine une action antitumorale contre le CD20 et qui renforce la lyse tumorale en recrutant de façon concomitante les cellules T cytotoxiques. L'étude a inclus 75 patients atteints d'un LDGCB ou folliculaires transformés (LFTr) et 38 patients avec un lymphome folliculaire (LF). Les patients avaient reçu jusqu'à 17 cycles de traitement dans le cadre d'une escalade de dose avec 2 groupes :

  • groupe 1 (n = 33) : 0,04 à 2,8 mg ;
  • groupe 2 (n = 98) : 0,4 à 20 mg.

Avec une durée médiane de suivi de près de 300 jours, dans le groupe de patients atteints de LDGCB/LFTr, le taux de réponse globale est de 34 % avec 19 % de RC, avec des réponses durables (figure 7). Dans le groupe de patients LF, le taux de réponse globale est de 69 % avec 39 % de RC. La durée médiane de RC n'est pas atteinte. Les effets indésirables sont en majorité de grade 1-2 et le plus souvent réversibles. Les incidences de SRC et de NT ont été respectivement de 22 % et 49 % et de grade inférieur ou égal à 2 ; 9 décès sont survenus (dont 6 progressions). Ce nouvel anticorps est bien toléré et donne un signal d'activité en monothérapie chez des patients très lourdement traités, ayant reçu au préalable un traitement anti-CD20. Des études d'association avec la chimiothérapie et des agents inhibiteurs de checkpoint sont en cours d'investigation.

Lymphome primitif du médiastin en rechute : efficacité des anti-PD-1 

Le lymphome primitif du médiastin (PMBL) est un lymphome agressif qui présente des similitudes avec le lymphome de Hodgkin, notamment la surexpression de PD-L1/PD-L2 par les cellules tumorales. P. Armand et al. (abstr. 228) ont rapporté les résultats de la phase IB actualisée (21 patients) et de la phase II (53 patients) évaluant l'efficacité d'un anti-PD-1, le pembrolizumab, dans les PMBL R/R. La tolérance du traitement est globalement bonne avec cependant des manifestations auto-immunes pour 11 % des patients. Le taux de réponse globale est de 48 % dans la phase IB avec 33 % de RC. Le taux de RC dans la phase II est plus décevant, atteignant seulement 13 % (21 % selon les critères de Lugano). Toutefois, des réponses durables sont obtenues et les patients ayant eu une RC lors de la phase II ne rechutent pas (suivi médian encore court de 1 an). Lors de la présentation orale, P. Armand a montré la très bonne corrélation entre la réponse clinique et l'expression de PD-L1 ou PD-L2, elle-même liée aux altérations géniques du locus 9p24 (gains, amplifications, translocations), ce qui suggère la possibilité d'identifier les patients les plus aptes à répondre au traitement par simple IHC. Bien qu'inférieurs et moins convaincants que ceux observés dans le lymphome de Hodgkin, ces résultats ont conduit la Food and Drug Administration a approuver la molécule en juin 2 018 pour le traitement des PMBL R/R.

Lymphomes folliculaires et autres lymphomes indolents

Première ligne : stratégies chemo-free

Étude GALEN

L'étude GALEN (Morschhauser F et al., abstr. 446) fait suite à l'essai de phase III RELEVANCE, qui randomisait R-CHOP versus lénalidomide-rituximab (R2) chez des patients avec LF en première ligne de traitement avec des résultats semblables dans les 2 bras sans bénéfice toutefois du schéma chemo-free. Il s'agit d'une étude multicentrique de phase I/II LYSA, incluant des patients atteints de LF avec critères de traitement (GELF). Le traitement était délivré selon le schéma présenté sur la figure 8. L'objectif principal était le taux de RC et de RCi en fin d'induction selon Cheson 1 999. Les patients devaient avoir un LF de grade 1 à 3a et un PS inférieur ou égal à 2. La médiane de suivi est de 2,1 ans et 100 patients ont été inclus. L'âge moyen était de 60,5 ans. Les patients avaient majoritairement un stade III/IV, le FLIPI était intermédiaire ou haut chez la majorité d'entre eux. Près de 80 % des sujets sont restés à plus de 90 % de la dose de départ de lénalidomide pendant l'induction. En fin d'induction, le taux de réponse globale est de 91 % avec 47 % de rémissions complètes selon Cheson 1999, et 85 % de patient en réponse métabolique complète (figure 9). La SSP et la SG médianes ne sont pas atteintes à 2,1 ans de suivi médian ; la SSP à 2 ans est de 85 % avec une SG à 97 %. En pratique, l'association GALEN est efficace et bien tolérée en première ligne avec des taux de réponse élevés. Un suivi plus long est nécessaire pour apprécier la durée de la réponse.

Association ibrutinib-lénalidomide-rituximab

L'association ibrutinib-lénalidomide-rituximab s'adressant aux patients en première ligne de traitement d'un LF ou d'un lymphome de la zone marginale (LZM) a été rapportée par L. Nastoupil et al. (abstr. 447). L'objectif principal était la SSP à 2 ans. Quarante-huit patients ont été inclus avec une médiane de suivi de 2 ans. Le taux de réponse globale est de 94 % avec 81 % de RC selon Lugano 2 014. La SSP à 2 ans est estimée à 78 %. Avec la triplette, la SSP à 2 ans ne semble pas franchement meilleure qu'avec le R2 ou l'association obinutuzumab-lénalidomide.

Essai ALTERNATIVE

L'essai allemand de phase II ALTERNATIVE (Schmidt C et al., abstr. 448) a étudié en première ligne l'association ibrutinib 560 mg et obinutuzumab 1 g pendant 6 cycles, puis un entretien par ibrutinib 560 mg et obinutuzumab 1 g tous les 2 mois pendant 2 ans, suivi de 1 an d'ibrutinib chez les patients gardant une MRD positive. Quatre-vingt-dix-huit patients ont été inclus d'un âge médian de 59 ans. Le taux de réponse en fin d'induction est de 90 %, dont 5 % de RC ; après 1 an d'entretien, le taux de réponse est de 77 % avec 13 % de RC. La SSP à 1 an est de 80 %, ce qui est inférieur au standard R-CHOP à 1 an.

Lymphomes indolents en rechute

L'essai randomisé de phase III AUGMENT (Leonard J et al., abstr. 445) a comparé l'association lénalidomide-rituximab (R2) versus placebo-rituximab chez des patients souffrant d'un LNH indolent (LF ou LZM) R/R, avec comme objectif principal la SSP en intention de traiter (ITT). Les patients (n = 358) devaient avoir un LF de grade 1-3a ou un LZM ayant reçu au moins une ligne de traitement et non réfractaire au rituximab (ayant obtenu moins qu'une réponse partielle après un schéma incluant le rituximab ou être progressifs dans les 6 mois après traitement par rituximab). Le lénalidomide était délivré à 20 mg 21 jours sur 28 sur 12 cycles avec le rituximab à 375 mg/m2
hebdomadaire à C1, puis à J1 des cycles 2 à 5. L'âge médian était de 63 ans ; 82 % des patients avaient un LF ; le nombre médian de lignes antérieures était de 1 ; la moitié des patients avait reçu un traitement dans les 2 années précédentes. Les effets indésirables étaient plus fréquents dans le groupe R2, avec surtout des neutropénies de grade 3. La survenue d'un nouveau cancer était moindre dans le bras R2 (3 versus 6 % dans le bras placebo-rituximab). Les complications thromboemboliques sont rapportées dans 6 % des cas pour le bras R2 et dans 5 % des cas pour le bras placebo-rituximab. La SSP médiane est meilleure dans le bras R2 (39,4 versus 14 mois dans le bras placebo-rituximab) [figure 10], le taux de réponse globale est de 78 % dont 44 % de RC dans le bras R2 versus 53 % dont 35 % de RC dans le bras contrôle. Avec une médiane de suivi de 28,3 mois, la SG à 2 ans est de 93 % dans le bras R2, versus 87 % dans le bras placebo-­rituximab, avec un bénéfice en termes de SG chez les patients atteints de LF (figure 11).

Bien que le bras comparateur soit − pour nous, Français − un peu faible et que les patients soient très sélectionnés puisque nécessairement répondeurs au rituximab, ce traitement de 1 an seulement confère une bonne SSP et, surtout, un bénéfice en termes de SG.

Lymphome à cellules du manteau : l'intérêt de l'ADN libre tumoral circulant

L'ADN libre tumoral circulant (ADNtc) quantifié dans le plasma constitue un biomarqueur spécifique et sensible de la masse tumorale et de la MRD dans les lymphomes, notamment dans les LDGCB et les LF. Ici, sa valeur pronostique a été étudiée dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) par R. Lakhotia et al. (abstr. 147). Dans cette cohorte prospective, les patients atteints de LCM étaient traités en première ligne par bortézomib lors de la phase d'induction suivi de cycles de DA-EPOCH-R (jusqu'à 6 cycles) et randomisés entre bortézomib en entretien (18 mois) ou simple observation. L'ADNtc était quantifié par la méthode Adaptive® qui se base sur le compte de séquences clono-spécifiques IgH ou IgL. Dans cette cohorte de 53 patients, 50 (96 %) étaient informatifs et suivis lors des différentes étapes du traitement. Il est démontré que la quantité initiale d'ADNtc est corrélée au volume métabolique mesuré par TEP-scan mais pas à la SSP ni à la SG. Cependant, à chacune des phases du traitement (après bortézomib ou DA-EPOCH), la décroissance de la quantité de cfDNA (clairance) est fortement corrélée à la SSP (figure 12) et à la SG (figure 13). Ces résultats suggèrent que la cinétique de l'ADNtc en cours de traitement pourrait constituer un biomarqueur décisionnel important pour identifier précocement les patients à haut risque de rechute et guider la stratégie thérapeutique.

Lymphome de Hodgkin

Première ligne

En première ligne, le schéma comportant 2 cures d'ABVD suivies d'une radiothérapie de 20 Gy constitue le traitement de référence généralement admis pour les formes localisées de lymphome de Hodgkin (LH) sans facteur pronostique péjoratif (groupe dit “favorable”). La TEP-scan après 2 cures d'ABVD pourrait constituer un élément décisionnel intéressant pour épargner la radiothérapie aux patients et poursuivre la désescalade dans cette pathologie. Le groupe allemand (Fuchs M et al., abstr. 925) a rapporté les résultats de l'essai de phase III HD16. La TEP-scan était considérée comme positive pour les scores de Deauville supérieur à 3. Les patients étaient randomisés entre le traitement standard et une stratégie TEP guidée. Dans ce bras expérimental, la radiothérapie n'était délivrée qu'aux patients TEP positifs, les patients négatifs étant épargnés. Au total, 1 150 patients ont été inclus ; parmi les 628 patients TEP négatifs, 328 recevront une radiothérapie et 300 recevront l'ABVD uniquement. Avec un suivi médian de 47 mois, la SSP à 5 ans est de 93,4 % (90,4-96,5) dans le bras traitement combiné et de 86,1 % (81,4-90,9) pour le bras chimiothérapie (différence de 7,3 % R2 versus placebo-rituximab pour les LF en R/R ; IC95 : 1,6-13,0). Cette différence de SSP est surtout le fait de rechutes dans le champ potentiel de radiothérapie (2,1 versus 8,7 % ; p = 0,0 003) et non des rechutes extrachamp. Les SG à 5 ans sont identiques (> 98 %). Concernant le bras standard, 353 patients avaient une TEP négative, et 340 une TEP positive. Avec un suivi de 46 mois, la SSP à 5 ans diffère significativement en fonction de la réponse métabolique : 93,2 % (90,2-96,2) versus 88,1 % (83,8-92,3) [p = 0,035]. Cet impact est encore plus marqué si on utilise un score de Deauville supérieur ou égal à 4 (SSP : 93,1 % [90,7-95,5] versus 80,1 % [71,2-88,9] ; p = 0,0 004). En conclusion, la radiothérapie reste probablement insuffisante pour les patients ayant un score de Deauville supérieur ou égal à 3 après 2 ABVD, justifiant d'autres stratégies pour ces patients.

Rechute

En rechute, en dehors de l'essai CAR T anti-CD30, prometteur chez les patients réfractaires (Ramos C et al., abstr. 680), l'actualisation de l'étude Checkmate 205 (Armand P et al., abstr. 2897) montre l'obtention de réponses durables sous anti-PD-1. Pour mémoire, 243 patients en rechute d'un LH post-autogreffe et exposés ou non au brentuximab vedotin (BV) ont été traités par nivolumab, le suivi minimum est de 31 mois, la durée médiane de traitement était de 14 mois, la principale raison d'arrêt du traitement étant la progression (35 %). Le taux de réponse globale est de 71 %, dont 20 % de RC. La SSP médiane est meilleure pour les patients répondeurs, 34 mois pour les patients en RC, 15 mois pour les patients en réponse partielle (RP). La médiane de SG n'est pas atteinte pour les patients répondeurs (figure 14).

Par ailleurs, l'étude de phase I (Diefenbach C et al., abstr. 679) a rapporté les résultats de l'association inhibiteur de CTLA-4 (ipilimumab), anti-PD-1 (nivolumab) et BV chez des patients avec un LH en rechute ou réfractaire, non exposés au BV dans les 6 mois précédents et n'ayant jamais reçu de nivolumab. Il s'agit des résultats de la cohorte d'expansion après escalade de dose comptant 22 patients de 35 ans en médiane, en bon état général, avec 2 lignes de traitement antérieures. Le BV était délivré à 1,8 mg/kg et le nivolumab à 3 mg/kg, 16 cycles de 21 jours au total avec la possibilité de poursuivre le nivolumab pendant 12 mois. L'ipilimumab était délivré à 1 mg/kg toutes les 12 semaines. Le profil de tolérance est correct avec principalement des effets indésirables de grade 1-2 (troubles digestifs ou cutanés, cytopénies, neuropathies). Sur 19 patients évaluables (ayant achevé au moins 3 cycles), le taux de réponse est de 95 % (18/19) dont 84 % de RC, 11 % de RP et 5 % de maladie stable. Le suivi médian reste très court à moins de 1 an, rendant difficile l'appréciation de la durée de la réponse. Néanmoins, la triplette quasi chemo-free semble donner, contrairement aux anti-PD-1 seuls, des taux de RC importants.

Lymphomes T : ECHELON-2, du mieux dans les LNH T ?

L'essai ECHELON-2 (Horwitz S et al., abstr. 997) est un essai randomisé de phase III, en double aveugle, comparant un traitement par BV + CHP (CHOP sans vincristine) appelé “bras BV-CHP” et CHOP standard chez des patients présentant un lymphome T CD30+ (défini par un seuil de positivité à 10 %). L'objectif primaire était la SSP. Les patients étaient randomisés BV-CHP versus CHOP tous les 21 jours, un traitement intensif ou une radiothérapie de clôture étant permis. Au total, 452 patients ont été inclus, 226 dans chaque bras. L'âge médian était de 58 ans. Les patients étaient en bon état général, mais avec une maladie avancée dans 78 % des cas (IPI ≥ à 2). Il faut souligner que 70 % des patients avaient un LNH T anaplasique, 22 % avaient un ALK+ et 48 %, un ALK−, 16 % avaient un LNH T NOS, et 12 %, un LNH T angio-immunoblastique. Il n'y a pas de toxicité supplémentaire dans le bras BV-CHP, et l'incidence de la neuropathie périphérique est notamment identique dans les 2 bras de traitement. La SSP à 3 ans est significativement meilleure : 57 versus 44 % (p = 0,011) [figure 15]. La SG est également meilleure dans le bras BV-CHP (p = 0,024) [figure 16]. Certes, la majorité des patients inclus présentaient un anaplasique (CD30 !) ; ces patients sont ceux pour lesquels le pronostic sous CHOP est le moins mauvais. Par ailleurs, l'analyse en sous-groupes ne dégage pas de franc bénéfice dans les LAI. Toutefois, le bénéfice en termes de SSP et de SG est manifeste. Le BV va vraisemblablement faire partie de l'arsenal thérapeutique des LNH T CD30+ en première ligne.

Maladie de Waldenström

Une actualisation de l'étude de phase III INNOVATE a été rapportée (Buske C et al., abstr. 149) avec une médiane de suivi de 30,4 mois. Pour mémoire, des patients symptomatiques de la maladie de Waldenström en première ligne ou en rechute mais non réfractaires au rituximab étaient randomisés entre le bras A ibrutinib-rituximab (IR) et le bras B placebo-rituximab (PR). Le bras C incluait les patients en échec de rituximab qui recevaient l'ibrutinib seul. Dans la partie randomisée, chaque groupe comptait 75 patients d'un âge médian de 70 versus 68 ans. À 36 mois, la SSP est de 76 % dans le bras A versus 31 % dans le bras B, chez les patients naïfs comme chez ceux antérieurement traités (figure 17). Le taux de réponse est de 95 % dans le bras IR dont 79 % de réponses majeures, versus 48 % de réponse globale dans le bras PR dont 33 % de réponse majeure. Le bénéfice en SSP intervient quel que soit le statut MYD88/CXCR4 (figure 18). Il n'y a pas d'impact sur la SG, qui est de 93 % versus 90 % à 36 mois, d'autant que 43 % des patients évolutifs du bras placebo-rituximab ont fait l'objet d'un crossover pour de l'ibrutinib en monothérapie. Le profil de toxicité était celui attendu pour chaque agent (diarrhées, arthralgies, hypertension artérielle, fibrillation auriculaire dans le bras IR, anémie, asthénie, flair IgM dans le bras PR). Dans le bras C, 31 patients ont reçu l'ibrutinib seul à 420 mg/j, la plupart de ces patients (71 %) ayant reçu au moins 3 lignes de traitement. La SSP à 36 mois est de 66 %, le taux de réponse est de 90 %, dont 77 % de réponse majeure. La SG à 36 mois est de 84 %. La durée médiane de traitement est de 37 mois pour ce groupe avec un traitement poursuivi chez 52 % des patients. Cette étude confirme avec un suivi plus long les bons résultats de l'ibrutinib dans la maladie de Waldenström. La question de la pertinence du rituximab en association à l'ibrutinib est posée, comme dans la LLC.■


FIGURES

Liens d'interêts

C. Thieblemont déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

J. Abraham déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen et Sanofi.

auteurs
Pr Catherine THIEBLEMONT

Médecin, Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Julie ABRAHAM

Médecin, Hématologie, CHU Dupuytren, Limoges, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
thématique(s)
Lymphomes non hodgkiniens