Dossier

Lymphomes

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Auteurs : Drs Sophie Bernard et Olivier Casasnovas

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Lymphomes diffus à grandes cellules B

L'ajout du lénalidomide en première ligne améliore-t-il la survie des patients âgés atteints de LDGCB ?

L'étude SENIOR, étude de phase III coordonnée par le LYSA portant sur des patients âgés (> 80 ans) souffrant d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) a été présentée (Obéric L et al., abstr. 352). Partant du constat que le sous-type ABC est prédominant chez les sujets âgés, cette étude a comparé l'association du lénalidomide au R-miniCHOP au traitement standard par R-miniCHOP seul. De manière intéressante, le rituximab était administré par voie sous-cutanée à partir du cycle 2. Les résultats ne montrent pas de bénéfice à l'ajout du lénalidomide chez ces patients, quel que soit le sous-type histologique, ni de majoration de la toxicité dans le groupe lénalidomide. La survie globale (SG) à 2 ans est de 66 % (figure 1). Une bonne tolérance du rituximab par voie sous-cutanée a été rapportée.

LDGCB en première ligne : l'ajout de l'ibrutinib au R-CHOP peut-il être bénéfique ?

L'impact clinique de l'ibrutinib associé au R-CHOP chez les patients atteints d'un LDGCB non GC au dia­gnostic coexprimant BCL2 et MYC (double expresseurs) dans l'essai de phase III PHOENIX a été présenté à l'oral (Wilson W et al., abstr. 354). Les premiers résultats, présentés l'an dernier, ne montraient pas de bénéfice à l'ajout de l'ibrutinib pour la survie sans événement (SSE) et la SG dans une population de 838 patients LDGCB non-GC. Une analyse exploratoire complémentaire en ITT retrouvait, dans cette population, 30,5 % de patients double expresseurs de BCL2 et MYC. Dans le bras traité par R-CHOP seul, les patients présentant une expression forte de BCL2 et MYC avaient une SSE et une SG moins bonnes que ceux avec une faible expression (figure 2). Cette différence était gommée dans le bras recevant de l'ibrutinib. L'étude retrouve une meilleure SSE, sans différence significative en SG, chez les patients double expresseurs recevant de l'ibrutinib. Si l'on s'intéresse plus particulièrement aux patients de moins de 60 ans, il existe un bénéfice également en SG. Ces résultats font discuter l'intérêt de l'ajout de l'ibrutinib en première ligne chez les patients atteints d'un LDGCB double expresseurs de MYC et BCL2, mais ils nécessitent d'être validés dans d'autres cohortes prospectives, car il s'agit ici d'une analyse de sous-groupes, non prévue dans le plan d'analyse statistique.

Étude pivot TRANSCEND NHL001 : efficacité et sécurité du lisocabtagène maraleucel dans les LDGCB

Cette étude de phase I (Abramson J et al., abstr. 241) regroupait des patients présentant un LDGCB du groupe dit NOS (not otherwise specified), des transformations de lymphomes indolents, des lymphomes de haut grade double/triple-hit, des lymphomes médiastinaux primitifs à grandes cellules B (PMBL) et des lymphomes folliculaires (LF) de grade histologique 3b. Trois doses étaient évaluées ; aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été retrouvée. Concernant la tolérance, 79 % des patients ont présenté une toxicité de grade supérieur à 3, avec en particulier 37 % de cytopénies prolongées. 42 % des patients ont présenté un syndrome de relargage cytokinique (SRC), dont 2 % de grade supérieur à 3, et 30 % une toxicité neurologique, dont 10 % de grade supérieur à 3. Quatre pour cent des patients ont nécessité une hospitalisation en soins intensifs. En termes d'efficacité, la réponse globale (RG) était évaluée à 73 %, avec 53 % de réponses complètes (RC). Avec un suivi médian de 10,8 mois, la durée médiane de réponse est de 13,3 mois, avec une médiane de survie sans progression (SSP) de 6,8 mois et une SG médiane de 19,9 mois. Sept patients présentaient à l'inclusion une atteinte du système nerveux central (SNC), avec une RG évaluée à 50 %. De manière intéressante, il n'a pas été retrouvé de différence de réponse entre les patients ayant reçu ou non un traitement d'attente. Les patients présentant un PMBL ou un lymphome folliculaire transformé (LFt) semblent bénéficier davantage du traitement reçu que les patients atteints d'autres sous-types histologiques. Ces résultats sont comparables à ceux retrouvés dans les études pivots des produits cellulaires commercialisés actuellement.

Lymphomes non hodgkiniens

Efficacité d'un anticorps bispécifique (le mosunétuzumab) chez les patients présentant des LNH de mauvais pronostic, en rechute/réfractaires après autogreffe

Le mosunétuzumab est un anticorps monoclonal humanisé IgG1 ciblant le CD3 et le CD20. Les résultats présentés étaient ceux du groupe B de la phase I/Ib de l'étude GO29781 sur les lymphomes non hodgkiniens (LNH) en rechute/réfractaires (R/R) (Schuster SJ et al., abstr. 6). Le mosunétuzumab était administré à J1, J8 et J15 au cycle 1 puis à J1 des cycles 2 à 17 (cycles de 21 jours). 270 patients ont été inclus, dont 117 cas de LDGCB, et une escalade de dose a été réalisée. Concernant la toxicité, 70 % des patients ont présenté une toxicité reliée au traitement de grade supérieur à 1. Les toxicités les plus fréquentes ont été les SRC (28,9 %) et les neutropénies (24,1 %, dont 21,8 % de grade 3-4). Seuls 3,3 % des patients ont présenté une neutropénie fébrile, et les épisodes ont été résolutifs sous G-CSF. 95 % des toxicités ont été décrites au cycle 1. Cinq patients sont décédés des suites d'une toxicité. En termes d'efficacité, 46 des 124 patients (37,1 %) ont présenté une RG, et 24 sur 124 (19,4 %), une RC (figure 3). De manière remarquable, 30 patients en rechute après traitement par CAR-T cells étaient inclus et ont présenté une réexpansion de leurs CAR-T après administration de mosunétuzumab. Ces résultats sont extrêmement intéressants dans la population des lymphomes réfractaires, et des données complémentaires sont attendues avec impatience.

Étude ZUMA-2 : premiers résultats sur l'efficacité du KTE-X19 dans les LCM réfractaires

Les résultats de cette étude étaient très attendus devant le pronostic péjoratif des patients souffrant d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en R/R sous ibrutinib en deuxième ligne (Wang ML et al., abstr. 754). Les 60 patients inclus présentaient un LCM en rechute après 2 à 5 lignes de chimiothérapie (anti-CD20, chimiothérapie et inhibiteur de BTK). Le critère de jugement principal était la RG, et les résultats des 28 premiers patients ont été présentés avec un suivi supérieur à 1 an (âge médian : 65 ans, 21 % de blastoïdes, 50 % de MIPI intermédiaire ou haut, 57 % de réfractaires à la dernière ligne). Concernant l'efficacité (sur la cohorte entière), 93 % des patients ont présenté une RG (relecture centralisée), dont 67 % une RC. 40 % des patients ont présenté une amélioration de leur réponse entre la première évaluation après CAR-T et les suivantes. La SSP à 12 mois (28 patients) est de 61 %, et la SG à 12 mois est de 86 %, avec des médianes de SSP et de SG non atteintes (figure 4). Concernant la toxicité, 20 % des patients ont présenté une toxicité de grade supérieur à 3 (principalement des cytopénies). 18 % des patients ont présenté un SRC de grade 3-4, et, de manière plus surprenante, 46 % des patients ont eu une toxicité neurologique de grade 3-4. Un seul décès a été attribué au traitement de lymphodéplétion. La bonne expansion des CAR-T cells a été documentée, avec un pic d'expansion entre J8 et J15. Ces résultats sont extrêmement encourageants dans cette population de patients âgés, en général non éligibles à l'allogreffe, et sans réelle ressource thérapeutique.

Lymphome de Hodgkin

Le BEACOPP pour tous les LH localisés défavorables est-il bien nécessaire ?

Le groupe allemand (Von Tresckow B et al., abstr. 129) a présenté les résultats à long terme de l'étude de phase III HD14, qui comparait, chez les patients atteints d'un lymphome de Hodgkin (LH) localisé défavorable, un traitement standard comportant 4 cycles d'ABVD à 2 cycles de BEACOPP escaladé + 2 cycles d'ABVD (2 + 2), suivis – dans les 2 bras – d'une irradiation de type involved field (IF) délivrant 30 Gy. 1 686 patients ont été randomisés dans l'étude (ABVD : 847 ; 2 + 2 : 839), et l'analyse actuelle comporte 370 patients supplémentaires ayant reçu le traitement 2 + 2 sur la base d'un bénéfice de survie sans échec de 7,2 % à 5 ans dans l'étude initialement rapportée en 2012 (von Tresckow B et al. J Clin Oncol 2012;30:907). Dans cette première analyse, il existait un excès de toxicité hématologique dans le bras 2 + 2, mais sans différences concernant les décès ou les tumeurs secondaires. Au total, 1 889 patients ont été retenus pour l'analyse présentée (ABVD : 777 ; 2 + 2 : 1 112). Sur un suivi médian de 104 mois pour la survie et de 97 mois pour la SSP, 79 patients ont rechuté dans le bras ABVD (10,2 %), et 38 dans le bras 2 + 2 (3,4 %) ; 42 patients (5,4 %) sont décédés dans le bras ABVD et 53 (4,8 %) dans le bras 2 + 2. La supériorité du traitement 2 + 2 sur l'ABVD concernant le contrôle tumoral se maintient dans le temps (91,2 versus 85,6 % de SSP à 10 ans ; HR = 0,523 ; p < 0,0001) (figure 5). Cependant, il n'y a pas de différence de SG entre les 2 bras (survie à 10 ans : 94 versus 91 %). Le taux estimé de tumeurs secondaires à 10 ans n'est pas significativement différent dans les 2 bras (6,4 % dans le bras 2 + 2 versus 4,7 % dans le bras ABVD ; p = 0,857). Ainsi, bien que le bras 2 + 2 + IF-RT soit devenu le bras standard du groupe allemand dans cette population de LH localisés défavorables, on peut s'interroger sur sa pertinence, puisque la stratégie développée dans l'essai H10,
en n'exposant au BEACOPP escaladé que les patients ayant une TEP positive après 2 cycles d'ABVD, soit environ 25 % des patients, donne des résultats similaires en termes de SSP et de SG, certes avec un suivi médian plus court (4,5 ans) et alors que les critères EORTC/LYSA définissant le groupe défavorable incluent des cas plus graves, dont des stades IIB avec masse bulky.

La chimiothérapie est-elle encore un standard en première rechute d'un LH ?

Le traitement recommandé en première rechute d'un LH comporte un traitement de rattrapage suivi, pour les patients répondeurs et éligibles, d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ACSH) (Van de Neste E et al. Haematologica 2013). Aucun des schémas de chimiothérapie de rattrapage habituellement utilisés (DHAP, ICE, IGEV, etc.) n'a démontré de supériorité sur ses concurrents, et il n'y a pas de consensus sur la chimiothérapie de deuxième ligne. Trois études de phase II ont testé de nouvelles combinaisons comprenant soit un anticorps anti-CD30 couplé à un poison du fuseau (brentuximab vedotin, BV), soit un anticorps anti-PD-1 (nivolumab) :

  • BV : 1,8 mg/kg J1 + nivolumab 3 mg/kg J1 (4 cycles, 4 semaines entre les 2 premiers cycles puis toutes les 3 semaines) (Moskowitz A et al., abstr. 238) ;
  • nivolumab : 3 mg/kg tous les 15 jours pendant 6 cycles, suivi de nivolumab + ICE pour les répondeurs insuffisants au nivolumab en monothérapie (essai NICE) (Herrera A et al., abstr. 239) ;
  • BV : 1,8 mg/kg J1 + ICE (3 cycles toutes les 3 semaines + 1 cycle BV seul) (Stamatoullas A et al., abstr. 132).

Dans ces 3 études, les patients répondeurs étaient éligibles à l'ACSH. Les caractéristiques des patients dans chacune des études sont détaillées dans le tableau I, la majorité des patients étant réfractaires ou ayant rechuté dans la première année, avec une maladie avancée. Dans l'étude BV-ICE, conduite par le LYSA, 50 % des patients avaient reçu du BEACOPP escaladé en première ligne, alors que dans les 2 études américaines les patients avaient le plus souvent reçu de l'ABVD. Comme attendu, les profils de tolérance des 3 traitements sont assez différents, puisque la toxicité hématologique domine dans le schéma BV-ICE, alors que les événements indésirables immuns sont associés à l'utilisation d'un anti-PD-1. La fréquence de survenue d'une neuropathie périphérique de grade 3 ou plus associée au BV est faible. Le taux de RC est similaire avec le BV + nivolumab et le BV + ICE (> 65 %) et moindre avec le nivolumab en monothérapie. Plus de patients ont pu recevoir l'ACSH après le BV + nivolumab sans traitement additionnel (72 %) qu'avec les 2 autres stratégies (environ 50 %). Le taux de SSP est également supérieur dans l'étude avec le BV + nivolumab, la SSP étant meilleure chez les patients répondeurs recevant une ACSH sans traitement additionnel (figure 6).

Le schéma BV + nivolumab semble donc bien positionné pour remplacer la chimiothérapie conventionnelle, même associée à un anticorps anti-PD-1 ou anti-CD30, dans le traitement de la première rechute d'un LH, puisque environ 70 % des patients peuvent finalement recevoir l'autogreffe, avec une SSP estimée à 2 ans de 92 % pour ce sous-groupe. Cependant, il n'y a pas de données disponibles sur les patients préalablement traités par BEACOPP escaladé avec ce schéma.

Prise en charge des LH de stade IIB avec facteur de risque

Les LH de stade IIB avec facteur de risque (rapport médiastinothoracique supérieur à 0,33 ou atteinte extraganglionnaire) sont considérés comme des maladies avancées dans la stratification du GHSG et comme des maladies localisées dans la stratification EORTC/LYSA. C. Rossi (abstr. 128) a repris les données de ce groupe de patients inclus dans l'essai H10 (n = 65) dont le traitement reposait sur une stratégie thérapeutique de maladie localisée : ABVD puis radiothérapie (bras standard) ou ABVD sans radiothérapie pour les patients TEP2 négatifs (bras expérimental) ou BEACOPP escaladé plus radiothérapie pour les patients TEP2 positifs après ABVD (bras expérimental) (André M et al. J Clin Oncol 2017) et dans l'essai AHL2011 (n = 83) traités selon une stratégie de maladie avancée fondée sur une chimiothérapie de type BEACOPP escaladé sans radiothérapie avec désescalade thérapeutique par ABVD pour les patients TEP2 négatifs dans le bras expérimental (Casasnovas RO et al. Lancet Oncol 2019).

Les patients de l'essai H10 avaient des caractéristiques plus favorables, avec un IPS faible risque (0-2) plus fréquent et un volume métabolique total (VMT) médian plus bas (tableau II) expliquant un taux de TEP2 positive plus faible dans H10 (9 %) que dans AHL2011 (17 %) malgré un traitement par ABVD moins intense. Avec un suivi médian de 4,1 ans, la SSP et la SG étaient similaires dans les 2 études (SSP à 4 ans : 89,2 versus 87 % et SG à 4 ans : 93,8 versus 98 % dans H10 et AHL2011, respectivement). Un IPS ≥ 3 (HR = 2,88) et un VMT ≥ 155 mL (HR = 3,37) impactent négativement la SSP sur l'ensemble de la cohorte. Alors qu'aucun des 44 patients ayant un IPS = 0-2 et un VMT< 155 mL n'ont rechuté, qu'ils aient été traités dans H10 (n = 16) ou dans AHL2011 (n = 28), 2 des 3 patients (66 %) ayant à la fois un IPS ≥ 3 et un VMT ≥ 155 mL dans H10 ont rechuté dans l'année, contre seulement 4 rechutes sur 23 patients (17 %) dans AHL2011. L'ensemble de ces données montre que la SSP et la SG des patients ayant un LH de stade IIB avec facteur de risque sont similaires dans H10 et AHL2011, en dépit de l'inclusion dans AHL2011 d'une population à plus haut risque. Ainsi, pour les patients à très haut risque défini par un IPS ≥ 3 et un VMT ≥ 155 mL, les quelques données disponibles conduiraient à privilégier une stratégie de traitement de maladie avancée débutant par du BEACOPP escaladé.

LH du sujet âgé : de nouvelles options

H. Ghesquières (abstr. 2832) a rapporté l'analyse finale de l'essai de phase II du LYSA testant le schéma de chimiothérapie PVAB (prednisone + vinblastine + doxorubicine + bendamustine) comme traitement de première ligne des patients de 61 ans et plus souffrant d'un LH classique. 89 patients ont été inclus ; l'âge médian était de 68 ans (extrêmes : 61-88), le LH était de stade III/IV/IIB à risque dans 34, 63 et 3 % des cas, respectivement, et l'IPS était ≥ 3 dans 80 % des cas. Le traitement à l'étude comportait la réalisation de 6 cycles de 3 semaines de PVAB : prednisone 40 mg/m2 J1-J5, vinblastine 6 mg/m2 i.v. J1, doxorubicine 40 mg/m2 i.v. J1, ­bendamustine 120 mg/m2 i.v. J1. 78 patients (88 %) ont reçu les 6 cycles, et 10 ont eu une adaptation de dose d'au moins l'une des molécules. 18 patients (20 %) ont présenté un effet indésirable grave correspondant principalement à une toxicité hématologique et des complications infectieuses ayant abouti au décès dans 4 cas (4,5 %) (2 sepsis, 1 choc cardiogénique, 1 hématome intracérébral sur thrombopénie). 69 patients (77,5 %) ont obtenu une réponse métabolique complète et 8 (9 %) une réponse partielle (RP) à l'issue des 6 cycles. Avec un suivi médian de 23 mois, la SSP à 2 ans est de 61,3 %, et la SG à 2 ans est de 84,1 %. Ces résultats indiquent que le PVAB est une option thérapeutique acceptable dans cette population fragile de plus de 60 ans dont le profil d'activité et de tolérance est assez proche de celui du PVAG où la gemcitabine remplace la bendamustine (Boll B et al. Blood 2011).

Une autre étude de phase II (Yasenchak C et al., abstr. 237) − dans le même type d'indication et de population de patients de plus de 60 ans − a testé la combinaison BV 1,8 mg/kg J1 + nivolumab 3 mg/kg J1 (16 cycles, 4 semaines entre les 2 premiers cycles puis toutes les 3 semaines). 21 patients ont été inclus, dont 16 (76 %) avaient un LH de stade III/IV ; l'âge médian était de 72 ans (extrêmes : 60-88). Parmi les 19 patients évaluables pour la réponse après 4 cycles, 13 (68 %) étaient en RC et 5 (26 %) en RP (RG : 94 %). Les données de survie sont immatures (suivi médian : 6,8 mois), et le recrutement se poursuit, mais les signes de réponse semblent intéressants et proches de ceux du PVAB. La tolérance de 16 cycles de BV + nivolumab dans cette population âgée, notamment le risque de neuropathie et d'événement immun, est aussi un enjeu. À suivre…

L'ADN tumoral circulant prédit la réponse aux CAR-T cells et identifie les mécanismes de résistance

B. Sworder (abstr. 550), de l'université de Stanford, a analysé, chez 35 patients souffrant d'un LDGCB en rechute et traités par CAR-T cells (axi-cel), l'ADN tumoral circulant (ctDNA) plasmatique avant l'injection des CAR-T cells, à J28 après l'injection et à la rechute. La technique de génotypage de l'ADN tumoral de type CAPP-SEQ, déjà utilisée dans l'évaluation de la réponse au traitement de premièreligne (Kurtz D et al. J Clin Oncol 2018;36:2845), a été complétée par un génotypage de l'ADN libre circulant (ADNlc) analysant la diversité du récepteur T de l'antigène (TCR) et des sites d'intégration rétrovirale capables de quantifier l'ADN provenant des CAR-T cells. Des variants ont été détectés par analyse de l'ADNtc plasmatique chez tous les patients avant injection des CAR-T cells (moyenne : 164 variants ; extrêmes : 1-685), les plus fréquents intéressant les gènes MLL2 (29,2 %), BCL2 (22,5 %) et TP53 (19,3 %). Le taux d'ADNtc avant injection des CAR-T cells est en corrélation avec le VMT et est prédictif de la SSP (p = 0,015). L'ADNtc est également détectable 28 jours après la réinjection des CAR-T cells chez 63 % des patients et a une meilleure valeur prédictive du risque de rechute que le taux d'ADNtc pré-CAR-T (figures 7 et 8). Le suivi de l'ADNtc permet aussi d'identifier de manière non invasive certains mécanismes de résistance de la maladie aux CAR-T cells, comme l'émergence de variants CD19, HVEM (gène de l'herpes virus entry mediator/CD270), TP53 ou l'apparition de gains de copies de PD-L1. L'ADN plasmatique du CAR-T cell a été détecté chez 74 % des patients à J28 et est fortement corrélé à la détection des cellules CAR par cytométrie (r = 0,663 ; p < 0,001), mais plus sensible que la détection immunophénotypique par cytométrie en flux des CAR-T cells. Le taux d'ADN plasmatique du CAR-T cell influence la SSP des patients, mais avec un moins bon pouvoir prédictif du devenir des patients que l'ADNtc .

Ainsi, l'analyse de l'ADNtc par CAPP-SEQ est un outil particulièrement intéressant de suivi des patients atteints de LDGCB traités par CAR-T cells, alors que l'interprétation de la TEP dans les premiers mois après injection des CAR-T cells est parfois délicate. L'identification par des moyens non invasifs de mécanismes de résistance permet d'envisager de guider, chez les patients en rechute, l'utilisation de traitements ciblés tels que les anticorps anti-PD-1. Cette étude reste pour le moment une preuve de concept à valider sur une plus grande série. L'autre limite de cette étude est la disponibilité du CAPP-SEQ restreinte à l'équipe de Stanford.■


FIGURES

Liens d'interêts

S. Bernard déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen.

O. Casasnovas déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Takeda, MSD, BMS, Amgen, Janssen et Gilead Kite.

auteurs
Dr Sophie BERNARD

Médecin, Hôpital Saint-Louis, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
thématique(s)
Lymphomes non hodgkiniens