Dossier

Myélodysplasies et leucémies aiguës

Mis en ligne le

Auteurs : Dr Colombe Saillard et Pr Mathilde Hunault

Lire l'article complet (pdf / 249,61 Ko)

Syndromes myélodysplasiques

SMD de bas risque

Lors de la session plénière, A. List (abstr. 1), en l'absence de P. Fenaux, a présenté les résultats de MEDALIST, une étude internationale de phase III randomisée en double aveugle évaluant l'efficacité du luspatercept contre placebo chez les patients souffrant de syndromes myélodysplasiques (SMD) de bas risque et intermédiaires, avec sidéroblastes en couronne, ayant une anémie transfuso-dépendante. Le luspatercept, en se fixant aux ligands de la superfamille du TGF-β, empêche la fixation du ligand au récepteur et permet ainsi de restaurer la différenciation érythroïde terminale. Les patients inclus avaient un score R-IPSS très bas, bas ou intermédiaire et présentaient une anémie transfuso-­dépendante avec échec de l'érythropoïétine (EPO). Les patients étaient traités par luspatercept (1 à 1,75 mg/kg s.c. toutes les 3 semaines) ou placebo. Le critère de jugement principal était l'indépendance transfusionnelle supérieure ou égale à 8 semaines entre la première et 24e semaine de traitement. Au total, 229 patients ont été inclus, avec un âge médian de 71 ans (extrêmes : 26-95) ; 90 % étaient mutés SF3B1. Les principaux résultats sont reportés dans le tableau I. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et les troubles digestifs, sans différence entre les 2 groupes. Le luspatercept, en ciblant la différenciation terminale, permet donc d'obtenir une indépendance transfusionnelle chez près de 40 % des patients dans cette population.

Bénéfice de la chélation

L'étude TELESTO (Angelucci E et al., abstr. 234) est la première étude qui a évalué de façon prospective la sécurité et l'efficacité du déférasirox chez les patients atteints d'un SMD de faible risque avec surcharge martiale. Les patients inclus avaient un score IPSS bas ou intermédiaire 1, une ferritinémie supérieure à 1 000 ng/ml et avaient reçu une médiane de 20 CGR. Les patients étaient randomisés (2:1) dans le bras déférasirox ­(10-40 mg/kg/j)
ou placebo. Le critère de jugement principal était la survie sans événement (SSE), critère composite incluant la survenue d'une défaillance cardiaque ou hépatique, la transformation en leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et le décès. Au total, 225 patients ont été inclus : 149 dans le bras déférasirox et 76 dans le bras placebo. La durée médiane de traitement était de 587,5 et 370,5 jours dans les bras déférasirox et placebo respectivement. La SSE est prolongée de 349 jours dans le bras déférasirox (1 440 versus 1 091 jours [p = 0,015]) [figure 1]. La SSE à 3 ans est de 61,5 % (IC95 : 52,2-69,6) et 47,3 % (IC95 : 31,8-61,3) dans les bras déférasirox et placebo respectivement. La survie globale (SG) est de 1 907 jours dans le bras chélateur et de 1 509 jours dans le bras placebo (HR = 0,832 ; IC95 : 0,54-1,28 ; p = 0,2). Les effets indésirables sont supérieur ou égal à 20 % dans les 2 bras. Après ajustement sur la durée d'exposition, une insuffisance rénale est observée chez 15,9 % des patients versus 0,9 % dans les bras chélation et placebo, et elle est sévère dans 0,3 % des cas. TELESTO confirme de façon prospective le bénéfice de la chélation martiale dans les SMD de bas risque.

SMD de haut risque : associations avec l'azacitidine

Afin d'améliorer les résultats des agents hypométhylants, les stratégies de combinaisons semblaient particulièrement prometteuses. Les résultats de l'étude AZA-PLUS du GFM ont été présentés (Ades L. et al., abstr. 467). Cette étude de type pick the winner a randomisé les patients à haut risque en 4 cohortes :

  • azacitidine en monothérapie (AZA) ;
  • AZA + acide valproïque (AZA + VPA) ;
  • AZA + lénalidomide (AZA + LEN) ;
  • azacitidine + idarubicine (AZA + IDA).

Les doses reçues étaient de 75 mg/m²/j de J1 à J7 tous les 28 jours pour l'AZA, 50 mg/kg/j de J1 à J7 et 35 mg/kg/j chez les patients de plus de 60 ans pour le VPA, 10 mg/j de J1 à J14 pour le lénalidomide et de 10 mg/m² à J1 pour l'IDA. Le critère de jugement principal était le taux de réponse. Au total, 322 patients ont été inclus. L'âge médian était de 74,6 ans. L'IPSS était intermédiaire 2 dans 54 % des cas et élevé dans 46 % des cas. La cytogénétique était favorable, intermédiaire et défavorable dans 40, 26 et 34 % des cas respectivement. Les patients ont reçu en médiane 7 cycles. Les principaux résultats sont présentés dans le tableau II. Les facteurs associés à la SG en analyse multivariée étaient la présence de blastes circulants (p = 0,003) et un score IPSS élevé (p < 0,0001). Aucune de ces associations n'a donc permis de montrer un bénéfice par rapport à l'AZA en monothérapie.

De façon similaire, les combinaisons AZA + rigosertib (Schroeder JA et al., abstr. 220), AZA + nivolumab ou ipilimumab (Garcia-Manero G et al., abstr. 465), AZA + pembrolizumab (Chien KS et al., abstr. 464), AZA + atézolizumab (Gerds AT et al., abstr. 466), AZA + sonidégib (Vey N et al., abstr. 4368) n'ont pas montré de supériorité par rapport à l'AZA seul.

Nouvelles molécules

De nombreuses molécules sont en cours de développement dans les SMD. Lors des sessions orales, une dizaine d'études de phase I ou II ont été rapportées, représentées sur la figure 2 avec leurs cibles thérapeutiques. L'immunothérapie était à l'honneur avec les combinaisons AZA + pembrolizumab (Chien KS et al., abstr. 464), nivolumab ou ipilimumab associés ou non à l'AZA (Garcia-Manero G et al., abstr. 465), AZA + atézolizumab (Gerds AT et al., abstr. 466). L'imételstat, un inhibiteur de la télomérase, a été étudié dans les SMD de bas risque en échec d'agents stimulant l'érythropoïèse transfuso-­dépendants (Steensma DP et al., abstr. 463). Le sélinexor, un inhibiteur de XPO1, a été évalué dans les SMD en échec d'agents hypométhylants (Taylor J et al., abstr. 233). Les Toll-Like recepteurs représentent également une cible thérapeutique, avec le développement du tomaralimab (OPN-305), dans les SMD de faible risque transfuso-dépendants, en échec d'hypométhylants. Parmi les nouveaux hypométhylants, citons la guadécitabine, administrée par voie sous-cutanée, chez les patients en échec d'agents déméthylants ou non traités antérieurement (Garcia-Manero G et al., abstr. 231 et abstr. 232). Les résultats de la phase II AZA + rigosertib ont également été rapportés (Navada SC et al., abstr. 230).

Leucémies aiguës myéloblastiques

Année phare pour les LAM ! En effet, ces 2 dernières années ont été marquées par l'enregistrement par la Food and Drug Administration (FDA) de 8 nouvelles molécules dans les LAM : la midostaurine, le gemtuzumab ozogamicin, la daunorubicine, le vénétoclax, l'ivosidénib, l'énasidénib, le giltéritinib et le glasdégib. De multiples sessions leur étaient consacrées lors de cet ASH.

Nouvelles molécules

Le glasdégib (PF-04449913) est un inhibiteur de SMO (smoothened) bloquant la voie hedgehog qui augmente le cycle cellulaire et potentialise ainsi l'action de la cytarabine et des déméthylants. L'approbation s'est fondée sur l'étude présentée par J. Cortes à l'ASH 2016 (abstr. 99) dans une phase randomisée (1:2) comportant cytarabine (20 mg × 2/j, 10 jours sur 28) ± glasdégib 100 mg, 1 fois/j p.o. Au total, 132 patients âgés de plus de 75 ans ou ne pouvant recevoir de chimiothérapie intensive, dont 116 LAM et 16 SMD avancés, non traités antérieurement, ont été inclus. Le taux de réponse complète (RC) passe de 3 à 18 % et la SG de 4 à 8 mois (HR = 0,46). Il faut noter un taux de RC avec la cytarabine faible dose beaucoup moins élevé que celui décrit dans les essais de Burnett. Les effets indésirables spécifiques, repris dans l'abstract 273, sont le plus souvent d'intensité modérée et incluent une dysgueusie (23 %), des spasmes musculaires (20 %), une alopécie (10 %) impliquant un arrêt du traitement dans environ 5 % des cas seulement.

Le vénétoclax a également été approuvé par la FDA chez les patients souffrant de LAM en première phase évolutive, ne pouvant recevoir de chimiothérapie intensive, et/ou âgés de plus de 75 ans, en se fondant sur 2 essais de phase II associant le vénétoclax à la cytarabine faible dose (dose finale de vénétoclax retenue : 600 mg) ou à la cytarabine (dose retenue : 400 mg), sur les cohortes déjà présentées (Wei A et al., ASH 2017 ; Dinardo et al. Blood 2018). Dans l'étude associant le vénétoclax à la cytarabine (20 mg/m2 1 fois/j, 10 jours) incluant 82 patients, le taux de RC-RCi est de 54 % dont 32 % avec une MRD inférieure à 10–3, mais seulement 30 % en cas de mutation de p53. La SG médiane est de 10 mois avec une survie à 2 ans de 27 % (Wei A et al., abstr. 284). La cohorte traitée avec déméthylants + vénétoclax 400 mg est reprise (Pollyea DA et al., abstr. 285) avec des chiffres de RC-RCi de 67 %, une durée de réponse de 11 mois et une durée de survie de 17 mois. La toxicité est essentiellement hématologique avec 43 % de neutropénies fébriles. Sous couvert d'une augmentation de dose sur 3 jours (100, 200 et 400 mg) et d'hydroxyurée pour obtenir des leucocytes inférieurs à 25 G/l, on observe seulement 2 % de syndromes de lyse tumorale. La réponse est rapide (médiane : 1,2 mois) et justifie d'évaluer la moelle après un cycle afin de décaler le deuxième cycle en cas de moelle pauvre non blastique. Les facteurs associés à une meilleure réponse au vénétoclax (Aldoss I et al., abstr. 334) sont la cytogénétique et l'absence combinée de mutation de Ras/TP53/RUNX 1. En revanche, dans cette étude, l'utilisation en deuxième ligne ne semble pas modifier la réponse. Le vénétoclax a également été associé à des chimiothérapies semi-intensives (cytarabine 100 mg/m2 × 7 jours, idarubicine 12 mg/m2, J2 J3) [Wei A et al., abstr. 333].

L'alisertib (Brunner AM et al., abstr. 766) est un inhibiteur d'aurora kinase qui a été associé à une chimiothérapie intensive (idarubicine × 3, cytarabine 100 mg/m2 × 7) chez des patients présentant une LAM de haut risque. L'alisertib est administré en dose progressive de 10 à 30 mg (dose retenue), 2 fois/j de J8 à J15. Les patients en RC reçoivent 4 consolidations de cytarabine 3 g/m2 à J1, J3 et J5, associée à 30 mg d'alisertib de J6 à J12, suivi en entretien par alisertib 1 semaine toutes les 3 semaines pendant 1 an. Le taux de RC-RCi des 32 patients inclus est de 64 % quelles que soient les caractéristiques de la maladie ; 41 % sont allogreffés, 26 % reçoivent plus d'une consolidation. La médiane de survie est de 12 mois avec 52 % des patients en RC vivants à 1 an.

Anti-FLT3

L'étude QUANTUM a été actualisée, analysant de façon randomisée le quizartinib p.o. 60 mg/j en monothérapie (n = 245), contre le traitement standard au choix des cliniciens (cytarabine faible dose [n = 29], MEC [n = 40], idarubicine [n = 53]) [Cortes JE et al., abstr. 563]. Le quizartinib améliore notablement le taux de RC (48 versus 27 % [p = 0,0001]), qui dure 12 semaines versus 5 semaines. La SG est de 27 semaines contre 20 semaines. Les toxicités sont globalement comparables dans les 2 bras avec 3 % de QTcF > 500 ms dans le bras quizartinib. Ces résultats sont à comparer avec ceux de l'étude rapportée dans l'abstract 1392 (Hills RK et al.) qui reprend les patients présentant une mutation FLT3-ITD inclus dans les essais AML15, 16 et 17 du National Cancer Research Institute et étaient soit réfractaires après 2 cures, soit en rechute à moins de 6 mois, après allogreffe ou non. Au total, 264 patients ont été analysés (réfractaires [n = 58], rechute précoce sans allogreffe [n = 157], rechute précoce post-allogreffe [n = 48]). La médiane d'âge est de 51 ans. Avec les chimiothérapies de rattrapage conventionnel, on obtient 17 % de RC avec une médiane de survie de 86 jours et une survie à 1 an de 13 %. En ôtant les décès précoces survenant dans les 21 premiers jours et ne pouvant donc théoriquement pas avoir été inclus dans un essai, le taux de RC est de 21 %, la médiane de SG est à 133 jours et la survie à 1 an est de 16 %. Pour les 25 % de patients de plus de 60 ans, la RC est à 15 %, la médiane de SG est à 52 jours et la survie à 1 an est de 5 %. Ces valeurs sont globalement équivalentes à celles du bras standard de l'essai QUANTUM et démontrent le mauvais pronostic des patients en rechute FLT3-ITD+ et le bénéfice du traitement par quizartinib, actuellement évalué en association avec la chimiothérapie.

Le giltéritinib, un inhibiteur sélectif de FLT3 et ASXL1 par voie orale, a été associé à dose progressive (40 à 200 mg 14 jours) à une chimiothérapie (cytarabine 100 mg/m2 × 7, idarubicine 12 mg/m2 × 3)
sans toxicité particulière (Pratz KW et al., abstr. 564). Pour les patients FLT-ITD+ (n = 23) ayant reçu 120 mg/j (dose retenue), le taux de RC + RCp + RCi est de 100 % avec 77 % de RC. La durée de réponse médiane est de 297 jours.

En post-allogreffe, l'étude SORMAIN a évalué de façon multicentrique, prospective et randomisée un traitement d'entretien post-allogreffe par sorafénib contre placebo, en double aveugle, chez des patients FLT3-ITD (Burchert A et al., abstr. 661). Les patients de plus de 18 ans, FLT3-ITD, allogreffés (donneur géno-identique, phéno-identique 10/10 ou 9/10), en RC, ont été inclus entre J30 et J100 post-allogreffe. Les patients étaient traités par sorafénib (de 2 × 200 mg à 2 × 400 mg) ou placebo pendant 2 ans. Le critère de jugement principal était la SSE. Au total, 83 patients ont été inclus (43 sous sorafénib et 40 sous placebo). La médiane d'âge était de 54 ans. Après un suivi médian de 41,8 mois, la SSE médiane est de 30,9 mois (IC95 : 5,2-NA) dans le groupe placebo, et non atteinte dans le groupe sorafénib. La SSE à 2 ans est de 53,3 % (IC95 : 36,5-67,5) dans le groupe placebo et de 85 % (IC95 : 69,5-93) dans le groupe sorafénib (HR = 0,39 ; IC95 : 0,18-0,85 ; p = 0,0135) [figure 3]. La SG à 30 mois est significativement plus élevée dans le groupe sorafénib (HR = 0,447 ; IC95 : 0,2-0,97 ; p = 0,03). La tolérance du sorafénib est satisfaisante, sans augmentation de la GVH aiguë de grade 3-4. Le sorafénib permet donc de réduire significativement la rechute post-­allogreffe chez les patients FLT3-ITD et pourrait devenir un standard thérapeutique. Une autre étude (RADIUS) a été présentée avec la midostaurine en entretien post-allogreffe (Maziarz RT et al., abstr. 662), avec un bénéfice sur la rechute à 18 mois post-greffe.

Anti-IDH

L'association ivosidénib (anti-IDH1) ou énasidénib (anti-IDH2) + chimiothérapie intensive a été rapportée dans une étude de phase I, chez des patients au diagnostic IDH1/2 mutés, traités par 3 + 7 + ivosidénib 500 mg/j ou énasidénib 100 mg/j. Après induction, les patients recevaient jusqu'à 4 consolidations avec poursuite de l'anti-­IDH1/2. Au total, 134 patients ont été traités, 47 avec l'ivosidénib et 87 avec l'énasidénib. Le taux de RC/RCi/récupération plaquettaire incomplète (RCP) est de 93 % (26/28) pour les LAM de novo et de 46 % (6/13) pour les LAM secondaires avec l'ivosidénib. Le taux de RC/RCi/RCP est de 73 % (33/45) pour les LAM de novo et de 63 % (20/32) pour les LAM secondaires avec l'énasidénib. Parmi les patients en RC, 73 % et 63 % avaient une MRD négative par cytométrie en flux chez les patients traités par énasidénib et ivosidénib respectivement. Ces associations permettent l'obtention de taux de RC robustes, avec un profil de tolérance acceptable. Les anti-IDH ont également été évalués monothérapie chez des patients IDH1 ou IDH2 mutés non traités antérieurement (Stein EM et al., abstr. 287 et Roboz GJ et al., abstr. 561) et représentent une option thérapeutique intéressante chez les patients inéligibles à une stratégie intensive. Ces résultats sont à comparer aux données recueillies chez les patients IDH1/2 mutés en rechute ou réfractaires après chimiothérapie intensive, traités sans anti-IDH. Les Anglais ont repris les données des patients traités dans les essais NCRI (Hills RK et al., abstr. 664). Parmi 757 patients mutés IDH1/2, 211 ont rechuté (âge médian : 54 ans). Les taux de RC après rattrapage étaient de 23 et 18 %, la survie médiane, de 4,4 et 6,6 mois et la survie à 2 ans, de 17 et 21 % chez les patients IDH1 et IDH2 mutés respectivement.

Immunothérapie

L'étude de phase I de l'AMG330, un anticorps bispécifique anti-CD33 × CD3 dans les LAM en rechute/réfractaires, a été présentée (Ravandi F et al., abstr. 25). L'AMG330 était administré en perfusion continue à des doses progressivement croissantes ; 35 patients ont été inclus dans 12 cohortes de doses différentes. L'âge médian était de 58 ans (extrêmes : 18-80) ; 40 % avaient été préalablement greffés. Les patients ont reçu une médiane de 1 cycle (extrêmes : 1-6). En termes de toxicité, des effets indésirables sévères ont été observés chez 66 % des sujets (n = 23/35), incluant des syndromes de relargage cytokinique (SRC) [n = 11], neutropénies fébriles (n = 6), pneumopathies (n = 4), leucopénies (n = 3), thrombopénies (n = 2) et hématomes sous-duraux (n = 2). La survenue de SRC sévères a conduit à modifier le schéma d'administration avec une préphase à faibles doses (10 puis 60 µg/j) pendant 4 jours avant le palier de dose prévu, et la diminution de la dose cible à 240 µg/j. Deux RC ont été observées à 240 µg/j et 2 RCi, à 120 et 240 µg/j. Ces données préliminaires semblent prometteuses en termes d'activité antileucémique chez des patients en rechute/réfractaires lourdement prétraités, et confirment la faisabilité d'utilisation des anticorps bispécifiques dans les LAM.

Les résultats de la phase II du flotétuzumab, un DART (Dual Affinity Re-targeting Antibodies) CD123 × CD3, ont été présentés dans les LAM en rechute/réfractaires (Uy GL et al., abstr. 764). Trente patients ont été traités à 500 ng/kg/j. La survenue d'un SRC est constante, de grade supérieur ou égal à 3 chez 13,3 % des patients. Le taux de réponse globale est de 22 % et le taux de RC/RCi est de 19 %. Il faut noter que, chez les patients réfractaires primaires, le taux de RC/RCi est de 31 %, contre 0 % chez les patients en situation de rechute. Le XmAb14045 (ou SQZ622), un autre anticorps bispécifique CD123 × CD3, administré de façon intermittente à 1,3-2,3 µg/kg une fois par semaine, a été évalué chez 63 patients souffrant d'une LAM en rechute/réfractaire (Ravandi F et al., abstr. 763). Un SRC est survenu chez 49 patients (77 %), dont 11 SRC de grade supérieur ou égal à 3. Le XmAb14045 semble avoir une activité antileucémique dans cette population, avec un taux de RC/RCi de 23 %. Parmi les anticorps ciblant le CD33, citons l'IMGN779, couplé à l'indolino-benzodiazépine (Cortes JE et al., abstr. 26). La phase I a inclus 50 patients, dont 41 % ont présenté une diminution de plus de 30 % des blastes dans la moelle, avec un profil de tolérance acceptable.

Parmi les autres immunothérapies, les inhibiteurs de checkpoint ont été évalués en association à la chimiothérapie et aux agents hypométhylants. L'association nivolumab + chimiothérapie intensive a été présentée (Assi R et al., abstr. 905). Quarante et un patients âgés de 18 à 35 ans ont été traités en première ligne par idarubicine, cytarabine et nivolumab 3 mg/kg à partir de J24 puis tous les 15 jours jusqu'à 1 an ; 77 % étaient en RC/RCi et 53 % avaient une MRD négative en cytométrie en flux. Après 17,2 mois de suivi médian, la SG est de 18,5 mois (extrêmes : 0,5-30,4). Six patients ont présenté des complications auto-immunes de grade 3-4. Quarante et un pour cent ont été allogreffés, sans excès de toxicité ni de GVH sévère, confirmant la faisabilité de cette approche. Les associations AZA + nivolumab (cohorte 1) et AZA + nivolumab + ipilimumab (cohorte 2) ont été rapportées (Daver NG et al., abstr. 906). Les doses étaient de 75 mg/m²/j de J1 à J7 pour l'AZA, 3 mg/kg à J1 et J14 pour le nivolumab et 1 mg/kg toutes les 6 semaines pour l'ipilimumab. Soixante-dix patients en rechute/réfractaires ont été inclus dans la cohorte 1, avec un taux de réponse globale de 33 % incluant 15 RC/RCi (22 %).
Les 29 patients (42 %) étant en RC/RCi/RP/HI (Hematological Improvement)/SD avaient une SG significativement améliorée par rapport aux non-répondeurs (58 %) [16,1 versus 4,1 mois [p < 0,001]). Seuls 14 patients étaient évaluables dans la cohorte 2, avec 6 RC/RCp/RCi (43 %).

Allogreffe

Une étude rétrospective du FILO (Devillier R et al., abstr. 209) compilant les données de 6 centres a évalué l'impact de l'allogreffe sur le devenir de patients âgés de 60 à 70 ans, ayant reçu une induction de type 3 + 7 et mis en RC1, avec une analyse statistique intégrant la greffe comme une variable dépendante du temps (modèle de COX temps-­dépendant multivarié, modèle multiétat et prédiction dynamique). Cela permet de s'affranchir en partie du biais de sélection des comparaisons “greffés versus non greffés”. Sur les 521 patients indiqués pour l'allogreffe, 38 % ont pu réellement être allogreffés. La SG est améliorée en cas d'allogreffe (HR = 0,6 ; p = 0,001) et ce quel que soit le sous-groupe European Leukemia Network (ELN). De plus, il est montré que les longs survivants sans rechute et sans greffe sont très rares : 9 % pour le groupe ELN intermédiaire et 1 % pour les groupes ELN défavorables. Une étude plus approfondie des causes de non-greffe permettrait d'optimiser la faisabilité et la réalisation de la transplantation dans ce contexte.

Les données de l'ALFA-0701 sur les résultats des patients allogreffés, après 3 + 7 ± gemtuzumab ozogamicin ont été présentées par C. Pautas (abstr. 28). Trente-deux patients dans le groupe gemtuzumab ozogamicin et 35 patients dans le groupe contrôle ont été allogreffés, sans excès de mortalité toxique dans le bras gemtuzumab ozogamicin. Au total, 3 maladies veino-occlusives dans le bras gemtuzumab ozogamicin et 2 dans le bras contrôle ont été observées, dont 3 sur 5 survenues après la greffe.

Leucémie aiguë promyélocytaire

Deux informations brèves concernant la leucémie à promyélocytes : chez le sujet âgé, l'administration d'arsenic améliore notablement le pronostic (Fouzia N et al., abstr. 666) en rechute, même après un traitement par arsenic en première poussée ; la reprise d'arsenic (+ ATRA ± chimiothérapie) permet 94 % de RC moléculaire avec une amélioration de la survie en cas de réalisation d'intensification thérapeutique avec autogreffe (90 % à 5 ans versus 58 %) [Kayser S et al., abstr. 80].

Médecine personnalisée

L'étude BEAT AML a évalué la faisabilité d'une approche de médecine personnalisée dans les LAM (abstr. 559). Cette étude a mis au point la collecte d'échantillons de moelle au diagnostic chez des patients âgés de plus de 60 ans non traités antérieurement, pour étude cytogénétique et New Generation Sequencing (NGS). L'objectif était d'évaluer la faisabilité d'obtenir les résultats géno-moléculaires en moins de 7 jours à partir du diagnostic. Les patients éligibles ont ensuite été assignés à un groupe de traitement selon les caractéristiques cytogénétiques et moléculaires. Onze sous-études sont actuellement ouvertes (tableau III). Au total, 356 patients ont été screenés et 285 ont pu être inclus. La médiane d'âge était de 72 ans (extrêmes : 60-92) ; 146 patients ont été traités à ce jour. Les résultats géno-moléculaires sont disponibles en moins de 7 jours chez 95 % des patients, ce qui confirme la faisabilité de ce type d'approche en moins de 7 jours. BEAT AML représente un nouveau modèle de médecine personnalisée, dynamique, fondé sur des essais thérapeutiques ciblés, ayant pour objectif d'accélérer et d'améliorer le développement des nouveaux médicaments.

Leucémies aiguës lymphoblastiques

Les communications ont porté essentiellement sur le blinatumomab, l'inotuzumab et, surtout, les CAR T-cells.

L'étude Ewall02 a évalué l'apport du nilotinib à une chimiothérapie peu intensive chez 72 patients de plus de 60 ans présentant une LAL à Ph1. Le nilotinib était administré à la dose de 800 mg/j en continu associé à de la vincristine et à de la dexaméthasone, suivi de 6 consolidations alternant méthotrexate haute dose et cytarabine haute dose, qui améliorent la réponse moléculaire (< 0,1 %), qui passe de 41 % après l'induction à 86 % après la consolidation. Ce traitement était suivi d'un entretien de 24 mois associant le nilotinib au POMP (pred­nisone-oncovin-méthotrexate-Purinethol®) ; 95 % des patients atteignent la RC et 38 % sont intensifiés dont 3 par autogreffe. La SSE et la SG à 4 ans sont de 42 et 47 % avec un bénéfice non significatif pour les patients intensifiés (SG à 4 ans : 61 versus 39 %) [Ottman O et al., abstr. 31]. Chez les sujets âgés non Ph1, la combinaison mini-hyper-CVD (hyper-CVAD sans anthracycline avec dose réduite de cyclophosphamide, de méthotrexate et de cytarabine) + rituximab est associée à des doses progressivement diminuées et fractionnées d'inotuzumab afin de limiter la toxicité, puis à 3 ans d'entretien de type POMP. Le taux de réponse est de 98 % (RC : 47, RCp : 5, RCi : 1) et la SG à 3 ans est de 54 %. Les 9 derniers patients inclus ont reçu 1 à 4 cycles de blinatumomab après les 4 cycles d'inotuzumab. La SG à 1 an est de 91 % versus 74 % pour ceux qui n'ont pas reçu le blinatumomab (NS) [Short N et al., abstr. 36]. Une comparaison historique avec l'hyper-CVAD dans une cohorte appariée par un score de propension montre un bénéfice notable (figure 4) [Sasaki K et al., abstr. 34]. Enfin, chez les plus de 65 ans, 29 patients du SWOG ont reçu uniquement 1 à 5 cycles de blinatumomab, suivi de 18 mois d'entretien de type POMP + 8 injections intrathécales (IT). La toxicité est acceptable (1 SRC de grade 3, 1 toxicité neurologique de grade 3) ; 66 % des patients atteignent une RC dont 92 % avec une MRD indétectable à J35. La SG à 1 an est de 65 % avec une survie sans maladie (SSM) de 56 % (Advani A et al., abstr. 33). Un suivi plus long sera particulièrement intéressant.

Pour les plus jeunes, le MD Anderson Cancer Center (MDACC) a également présenté une cohorte de 14 patients traités par 4 cycles d'hyper-CVAD + rituximab + 8 IT, suivis de 4 cycles de blinatumomab et d'un entretien par POMP + 3 cycles de blinatumomab supplémentaires. Les résultats obtenus montrent 100 % de RC avec 93 % de MRD négative en cytométrie en flux. La survie sans rechute à 1 an est de 70 % avec une SG de 90 %, alors que 2 patients sont en rechute et 3 ont été allogreffés dont 1 est décédé (Richard-Carpentier G et al., abstr. 32). Toujours chez les adultes en première poussée évolutive, le suivi à 3 ans de l'étude BLAST testant le blinatumomab en cas de MRD positive (supérieure à 10–3 après 3 cycles de chimiothérapie intensive) a été présenté (Goekbuget N et al., abstr. 554). Cent dix patients ont été évalués dont 78 réponses moléculaires et 74 patients allogreffés. La SG à 3 ans est de 40 % avec un plateau à partir de 2 ans, que les patients aient été allogreffés ou non. La non-obtention d'une MRD négative est de mauvais pronostic (médiane de SG 16 mois versus non atteinte avec ou sans allogreffe). Plusieurs études ont porté sur les localisations méningées ou leur détection. Chez les enfants, il n'y a pas d'avantage à donner des IT triples (méthotrexate, cytarabine, corticoïdes) versus IT méthotrexate (21 à 26 injections chez des enfants à haut risque) [Salzer W et al., abstr. 35]. Le GIMEMA a démontré, chez 221 adultes en première poussée évolutive, qu'une atteinte du liquide céphalorachidien (LCR) en cytométrie en flux (17 % des patients) supérieure ou égale à 10 cellules est associée à une SG à 4 ans de 17 % versus 41 % en absence d'atteinte (75 % des patients) [p = à 0,007] versus 6 % en cas d'atteinte cytologique (7 % des patients) [Del Principe MI et al., abstr. 658]. De même, chez 669 patients inclus dans les centres NOPHO, une atteinte du LCR supérieure ou égale à 10 cellules en cytométrie en flux (25 % des patients sur tube Transfix®) est associée à un risque de rechute de 16 %, identique au risque des 13 % de patients présentant des cellules au Cytospin® versus 5 % chez ceux sans atteinte en flux ou au Cytospin® (Thastrup M et al., abstr. 657).

L'essai du MDACC évaluant le mini-hyper-CVD + inotuzumab en rechute, a été actualisé avec 84 patients dont 17 ayant reçu 4 cycles supplémentaires de blinatumomab après 4 cycles de mini-hyper-CVD + inotuzumab ; 58 % d'entre eux atteignent une rémission complète, et on observe 21 % de RCp/RCi ; 80 % ont une MRD négative en cytométrie en flux 6 couleurs ; 40 % des patients sont allogreffés. La SG à 2 ans est de 39 % et de 33 % à 3 ans avec une médiane de survie entre 5 et 6 mois en première et deuxième rechutes. Aucune MVO n'est observée chez les 18 patients recevant des doses fractionnées d'inotuzumab.

De nombreuses sessions ont porté sur les CAR T-cells. Une actualisation de l'étude ELIANA utilisant le tisagenlecleucel (CTL019) avec une molécule de costimulation de type 41BB (Maude et al. N Engl J Med 2018) a été présentée (Grupp SA et al., abstr. 895). Au total, 113 patients ont été screenés, 97 ont été inclus et 79 ont reçu l'injection ; 82 % sont en RC dont 98 % de MRD négative à 3 mois. À 18 mois, la survie sans rechute et la SG sont de 66 et 70 %, sans rechute après 1 an, avec seulement 8 patients transplantés après l'injection de CAR T-cells. La majorité des toxicités survient dans les 8 premières semaines ; 29 % des patients ont reçu du tocilizumab pour un SRC, 48 % sont passés en soins intensifs, 13 % ont eu une toxicité neurologique de grade 3, 43 % et 54 % ont eu une thrombopénie de grade 3-4 ou une neutropénie persistante à plus de J28. Une persistance des CAR T-cells est observée chez certains patients après plus de 30 mois de recul ; 73 % des rechutes sont CD19–. Une MRD négative en NGS (n = 50 à J28) est très prédictive de l'absence de rechute (20 versus 80 %).

Plus novateur, les CAR T-cells allogéniques (UCART19), exprimant 41BB-CD3-zeta et n'exprimant plus TRAC et CD52, injectés chez des patients non HLA compatible (Benjamin R et al., abstr. 896) ont été évalués : 14 des 16 patients sont en RC-RCi. La toxicité est acceptable : 15 % de SRC sévère, 2 GVH aiguës cutanées, aucune toxicité neurologique. Cependant, l'expansion des CAR T-cells est précoce mais courte et justifie de faire suivre le traitement soit d'une allogreffe, soit d'une deuxième injection de CAR T-cells. Les CAR T-cells peuvent être également bispécifiques (anti-CD19 et anti-CD22) [Schultz LM et al., abstr. 898], ou associer l'injection de CAR T anti-CD19 et de CAR T anti-CD22 (Yang J et al., abstr. 277 et Gardner R et al., asbtr. 278) avec expansion préférentielle des CAR T anti-CD19. Enfin, des anti-checkpoint (pembrolizumab : 13 patients ; nivolumab : 1 patient) sont combinés au CAR T-cells (Li AM et al., abstr. 556), à J14 de l'injection en cas de mauvaise réponse ou de non- persistance des CAR T. Le bénéfice de l'injection de pembrolizumab est observé essentiellement chez les patients présentant une non-persistance des CAR T et non chez ceux présentant une mauvaise réponse. Des anti-checkpoint ont également été associés au blinatomumab (Webster J et al., abstr. 557) avec injection de nivolumab à J8, puis une injection par semaine chez 8 patients. Cinq des 6 patients obtiennent une MRD négative, alors qu'un patient non répondeur devient CD19 négatif. Enfin, il est possible d'associer l'injection de CAR T-cells anti-CD19 à des CAR T-cells anti-CD22 exprimant par ailleurs un anticorps anti-PD-L1 afin de réduire le blocage des proliférations des lymphocytes T cytotoxiques. Chez 15 patients, la toxicité est faible avec un seul SRC de grade 3.■


FIGURES

Liens d'interêts

C. Saillard déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

M. Hunault déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Colombe SAILLARD

Médecin, Hématologie, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
thématique(s)
Syndromes myélodysplasiques