Dossier

Myélome multiple

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Auteurs : Drs Margaret Macro et Murielle Roussel

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Le paysage du traitement du myélome multiple (MM) est bouleversé par l'immuno­thérapie au sens large avec l'essor des cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR T-cells), des anticorps monoclonaux anti-BCMA (conjugués ou bispécifiques) et des anti-CD38, beaucoup plus avancés dans leur développement avec, en chef de file, le daratumumab. Ce dernier, utilisé en association avec les socles classiques, notamment le lénalidomide-dexa­méthasone (Rd), s'apprête d'ailleurs à révolutionner nos pratiques. La voie est toute tracée pour le traitement des rechutes précoces, voire pour celui de première ligne. Ce sont encore des messages forts qui ont été délivrés lors de cet ASH, cru californien.

Traitements de première ligne

Le VTD semble tirer sa révérence, mais avec les honneurs pour bons et loyaux services

Les associations à 3 molécules comportant un inhibiteur du protéasome (IP) et un immuno­modulateur (IMiD) sont les schémas de référence en induction et en consolidation chez les sujets intensifiables. Cette complémentarité a amélioré le pronostic des patients “jeunes”, et le régime VRd tend à s'installer en première ligne, faisant suite à l'essai IFM 2009 (1) et à l'essai américain du SWOG (2). Les groupes GIMEMA (Tacchetti P et al., abstr. 125) et PETHEMA (Rosinol L et al., abstr. 126) ont clôturé cette année leurs essais princeps validant le VTD en induction et/ou en consolidation avec des données à très long terme de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) impressionnantes. Ainsi, pour les patients à risque standard, dans l'essai italien (avec double autogreffe systématique), la SSP est de 40 % à 10 ans et la SG est de 67 % (figure 1). Ces données sont quasi similaires dans l'essai espagnol avec un suivi médian de 115 mois et plus de 60 % des patients en vie à 10 ans. Le bénéfice est principalement retrouvé chez les patients à risque standard et/ou en MRD négative (10–4 dans ces essais ou MRD4). Pour les patients dits à haut risque, le schéma VTD a tout de même permis à près de 15 % d'entre eux de rester sans progression à 10 ans. Il existe une nette différence en termes de SG chez ces patients selon l'obtention ou non de la réponse complète (RC) et d'une MRD négative.

La double autogreffe serait-elle plus bénéfique pour les patients à haut risque ?

M. Cavo (abstr. 124) a présenté une méta-analyse avec un suivi de plus de 100 mois de tous les essais ayant comporté une intensification (simple ou double) dans le contexte d'un traitement à base d'IP. Au total, 909 patients ont été analysés dont 408 ont reçu une double greffe. Parmi eux, 20 % étaient considérés comme étant à haut risque [del(17p) > 20 % et /ou t(4;14) > 10 %]. Avec un suivi médian de 117 mois, la double intensification permet de réduire le risque de rechute de 24 % et le risque de décès de 31 % avec, à 10 ans dans le bras double autogreffe, 26 % de patients sans rechute et 55 % toujours en vie. La différence est plus marquante pour les sujets à haut risque et/ou avec ISS 2-3 (figure 2) et qui n'avaient pas obtenu de RC.

Une FORTE concurrence en première ligne

Deux études de phase II, dont une de l'IFM, avaient déjà montré une très bonne efficacité de l'association KRd en première ligne chez les patients intensifiables. F. Gay pour le GIMEMA (abstr. 121) a présenté de nouveaux résultats de l'essai randomisé de phase II FORTE (figure 3). Au total, 474 patients ont été randomisés dans 3 bras :

  • KCd-autogreffe (n = 159) ;
  • KRd-autogreffe (n = 158) ;
  • KRd12 (n = 157) sans autogreffe.

Le KRd avec ou sans intensification donne des taux de réponse largement supérieurs à ceux du KCd : en post-induction, 73 % de très bonne réponse partielle (TBRP) ou mieux versus 57 % (premier objectif principal), et en préentretien 89 et 87 versus 76 % de TBRP ou mieux. Plus de 60 % des patients obtiennent ainsi avec le KRd une RC ou mieux (figure 3). La MRD était ici évaluée en cytométrie de deuxième génération à 8 couleurs et une sensibilité à 10–5 (MRD5). Dans cet essai, à l'inverse de l'essai IFM 2009, l'intensification n'augmente pas significativement la profondeur de la réponse avec 58 versus 54 % de patients MRD5 négatifs. La durée médiane de suivi est pour le moment de “seulement” 26 mois et ne permet pas d'évaluer l'impact de l'intensification. En ce qui concerne la tolérance, le traitement par KRd12 est associé à une toxicité non négligeable avec au moins un effet indésirable non hématologique de grade 3-4 chez 48 % des patients (versus 35 % pour KRd-autogreffe et 26 % pour KCd-autogreffe). On note un excès significatif de complications vasculaires de grade 3-4 de type hypertension artérielle dans le bras KRd12 (8 versus 3 %).

Le KRd va-t-il détrôner le VRd qui vient juste de trouver sa place ?

La comparaison en vie réelle dans la cohorte CoMMpass semble être en faveur du KRd en induction comme en consolidation. Le recul n'est certes que de 12 mois versus 49 mois pour le VRd, mais les taux de réponse et la courbe de SSP laissent rêveurs et sont dans la lignée des essais de phase II et III publiés et/ou déjà présentés en congrès avec ces 2 schémas (figure 4, tableaux I et II).

Peut-on faire encore mieux avec les monoclonaux en première ligne ?

L'IFM termine la phase d'entretien de son essai de phase III testant l'intérêt du daratumumab en association avec le VTd (étude CASSIOPEIA). Les premières données seront certainement présentées à l'ASCO® 2019. Alors que l'équipe de Chicago poursuit son essai Dara-KRd, les premiers résultats des associations Dara-VRd (étude GRIFFIN) [Voorhees P et al., abstr. 151], Dara-VCd (étude LYRA) [Yimer H et al., abstr. 152] et Dara-IRd (Kumar SK et al., abstr. 304) ont été présentés par 3 équipes américaines. Les profils de toxicité de ces associations restent acceptables, avec cependant, en dehors de réactions liées à la perfusion, quelques effets indésirables comme fatigue, troubles digestifs et cytopénies plus prononcées (neutropénie : 75 % ; thrombopénie : 50 %). Les taux de réponse semblent très encourageants, principalement pour l'association Dara-VRd (figure 5) avec 20 % de patients en MRD5 négative en post-induction (4 cycles) et 50 % en post-consolidation. Il n'y a pas de problème de collecte de cellules souches périphériques (CSP), mais la plupart des patients ont reçu du plérixafor. Il faut noter que les schémas d'entretien dans ces essais sont souvent doubles, soit de type daratumumab + lénalidomide, soit daratumumab + ixazomib.

M. Dimopoulos (abstr. 301) a d'ailleurs rapporté les données peu enthousiasmantes de l'essai Tourmaline MM3 d'entretien post-intensification (sans double greffe ni consolidation autorisée) avec l'ixazomib (versus placebo) administré pour 26 cycles à 3 mg/j (J1, J8 et J15), puis à 4 mg si la tolérance était bonne. Avec 656 patients inclus dont 395 dans le bras ixazomib, et avec un suivi médian de 31 mois, la SSP, objectif principal de cette étude, n'est supérieure que de 5 mois dans le bras ixazomib (médiane 26,6 versus 21,3 mois [p = 0,002]). Le profil de tolérance est satisfaisant. Malgré tout, le match semble joué a priori en faveur du lénalidomide, qui a montré sans conteste sa supériorité (au minimum gain de 18 mois de SSP) [3], mais, selon les essais, jusqu'à 30 % des patients ont dû arrêter le traitement en raison d'effets indésirables. Ce sera peut-être une place pour l'ixazomib, en association ou en dehors de la post-greffe.

Première ligne chez le sujet âgé non éligible à l'intensification

Le daratumumab a donc eu les honneurs cette année dans le traitement de première ligne du sujet non éligible à l'intensification avec l'étude MAIA présentée en Late Breaking Abstract par T. Facon (LBA2). Cette étude de phase III randomisée a comparé le bras de référence Rd (lénalidomide-dexaméthasone) au bras expérimental D-Rd (daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone). Le schéma de traitement, illustré par la figure 6, est administré jusqu'à progression. Le critère principal était la SSP. Au total, 737 patients ont été inclus − 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd − d'un âge médian de 73 ans (extrêmes : 45-90) dont, fait remarquable, 44 % étaient âgés de 75 ans ou plus ; 15 % des sujets étaient à haut risque. La durée médiane du traitement est de 25,3 mois dans le bras D-Rd et de 21,3 mois dans le bras Rd. Avec un suivi médian de 28 mois, le bras D-Rd montre de meilleurs résultats que le bras Rd (HR = 0,56 ; IC95 : 0,43-0,73 ; p < 0,0001), avec 44 % de réduction du risque de progression ou de décès dans le bras D-Rd, dont la médiane n'est pas atteinte. Pour le bras Rd, la médiane de SSP est de 32 mois, et une SSP à 30 mois de 56 versus 71 % dans le bras D-Rd (figure 7). Le bénéfice est présent dans tous les sous-groupes, peut-être moindre chez les patients à haut risque (HR = 0,83 versus 0,49 chez les patients à risque standard). Le taux de réponse est supérieur dans le bras D-Rd avec une réponse globale de 93 versus 81 % et une TBRP ou mieux chez 79 % des patients versus 53 % dans le bras Rd. Surtout, la MRD5 en NGS est négative chez 24 % des patients du bras D-Rd versus 7 % dans le bras Rd, avec une SSP nettement supérieure chez les patients ayant une MRD5 négative dans les 2 bras. Il est encore trop tôt pour se prononcer sur la survie (HR = 0,78). La tolérance est celle attendue avec un peu plus de neutropénies (50 versus 35 %) et d'infections pulmonaires (14 versus 8 %) de grade 3-4 dans le bras D-Rd. Le taux de cancers primitifs secondaires invasifs est de 3-4 % et des réactions liées à la perfusion sont observées chez 41 % des patients du bras D-Rd, avec seulement 3 % de réactions de grade 3-4. Il n'y a pas de nouveau signal par rapport aux études testant Rd en traitement de rechute (étude POLLUX) et testant le schéma VMP en traitement de première ligne (étude ALCYONE). Ces résultats excellents sont d'autant plus convaincants que le bras comparateur est bon. Pour mémoire, la SSP médiane était de 26 mois, avec une durée médiane de traitement de 18 mois pour le bras Rd long de l'étude FIRST, qui a permis l'obtention de l'AMM pour le Rd en traitement de première ligne (4). Ils confirment par ailleurs l'impact de la MRD5 négative sur le devenir des patients, y compris ceux non éligibles au traitement intensif. Le traitement par D-Rd est donc amené à devenir un nouveau standard en première ligne chez le sujet âgé, et même très âgé, vu son excellente tolérance. La SSP médiane est projetée à 50 voire 60 mois, ce qui correspondrait à la médiane de SG de l'étude FIRST ! Dans l'analyse finale, la SG médiane est en effet de 59,1 mois avec un HR à 0,78 (5).

Le Rd reste donc un excellent traitement de première ligne chez le sujet âgé, en attendant de pouvoir prescrire le D-Rd. Mais si l'AMM a été accordée jusqu'à progression, la question se pose dans la vraie vie d'adapter le schéma d'administration à l'état plus ou moins fragile du patient. En effet, la sous-analyse de l'étude FIRST chez les patients de plus de 75 ans (6) montre une SSP (20,3 versus 28,1 mois) et une SG (52,3 versus 60,9 mois) médianes inférieures par rapport à celles des patients de moins 75 ans, avec plus d'arrêts et de diminutions de traitement. Le score de fragilité validé par l'IMWG − reposant sur l'âge, le score de Charlson, l'ADL et l'IADL −, a un impact sur la SSP et la SG (7). La toxicité des traitements augmentant avec l'âge et la fragilité des patients, la question se pose de l'arrêt de la dexaméthasone, pourvoyeuse de complications métaboliques et infectieuses, et de la diminution du lénalidomide à une dose minimale sans perte d'efficacité. C'est à cette question qu'ont voulu répondre A. Larocca et al. avec l'étude RV-MM-PI-0752 (abstr. 305). Cette étude de phase III a inclus 199 patients âgés de 65 à 80 ans avec un score de fragilité à 1 (intermédiaire) : 98 patients dans le bras standard Rd (lénalidomide 25 mg/j 21/28 et dexaméthasone 20 mg hebdomadaire) jusqu'à progression, et 101 patients dans le bras adapté comportant 9 cycles de Rd puis lénalidomide 10 mg/j 21/28 en entretien jusqu'à progression (bras Rd-R). Le critère principal était la survie sans événement (SSE), les événements étant la rechute ou le décès, mais aussi la survenue d'un effet indésirable hématologique de grade 4, non hématologique de grade 3-4 (incluant les seconds cancers) et l'arrêt du lénalidomide. L'âge médian est de 75 ans (extrêmes : 73-77) dans le bras Rd et de 76 ans (extrêmes : 74-79) dans le bras Rd-R. Le taux de réponse est comparable, sans différence significative en termes de TBRP (35 % dans le bras Rd et 44 % dans le bras Rd-R). Avec un suivi médian de 25 mois, la SSE médiane est de 9,3 mois dans le bras adapté versus 6,6 mois dans le bras standard (HR =  0,72 ; IC95 : 0,52-0,99 ; p = 0,044) [figure 8]. Le taux d'effets indésirables non hématologiques est de 31 % dans le bras adapté et de 39 % dans le bras standard, le taux de diminution de lénalidomide est de 19 versus 23 % et celui d'arrêt de traitement de 33 versus 43 %. Il faut signaler 9 % d'arrêts prématurés (dans les 60 jours) dans les 2 bras dont la moitié due à une toxicité. La SSP et la SG à 20 mois sont identiques dans les 2 bras (43 versus 42 % et 84 versus 79 %). En conclusion, le traitement adapté Rd-R est mieux toléré que le traitement standard, avec une efficacité comparable, chez les patients de score intermédiaire et notamment chez les plus de 75 ans, qui représentent la moitié de la cohorte. Un traitement mieux toléré facilite l'observance et en préserve l'efficacité. Cette étude randomisée conforte donc la pratique dans la vraie vie qui consiste à arrêter la dexaméthasone une fois la meilleure réponse obtenue et à diminuer le lénalidomide pour limiter les effets indésirables et les arrêts de traitement très précoces pour toxicité, d'où l'importance de bien suivre ces patients fragiles pendant les premières semaines.

Traitements de la rechute

Devant la multitude des associations disponibles en rechute et l'utilisation qui sera certainement plus étendue du lénalidomide et plus précoce pour le daratumumab, la question du choix du traitement selon le profil cytogénétique et le type de rechute (réfractaire ou non) se complexifie. Par ailleurs, l'intérêt d'un traitement de rattrapage par une deuxième ou une nouvelle autogreffe reste débattu.

Comment rattraper les patients après VRd ?

L'IFM a récemment publié les données du PCd (pomalidomide-cyclophosphamide-dexa­méthasone) en traitement de première rechute (8). P. Sonneveld (abstr. 801) a présenté pour l'EMN un essai quasi identique avec du KPd (carfilzomib-pomalidomide-dexaméthasone) pour 8 cycles avant un traitement au long cours par pomalidomide-dexaméthasone ou pomalidomide seul mais pour des patients pratiquement tous réfractaires au lénalidomide (progression pendant l'entretien). Les taux de réponse après l'induction sont très intéressants avec 87 % de réponse partielle (RP) ou mieux et 31 % de RC ou mieux chez 60 patients. La SSP médiane est de 18 mois. Les toxicités sont classiques, à suivre…

Autogreffe à la rechute ou pas ?

Une seule étude randomisée a été publiée comparant le traitement intensif à une chimiothérapie par cyclophosphamide (9). L'essai RELAPSE (Goldschmidt H et al., abstr. 253) a inclus des patients en rechute après 1 à 3 lignes de traitement et avec un temps jusqu'à progression supérieur à 12 mois pour ceux qui avaient déjà reçu une autogreffe. Étaient exclus les patients réfractaires au lénalidomide ou progressant dans les 6 mois après la fin du traitement. Au total, 282 patients ont été randomisés entre le bras A (n = 138) comportant 3 cycles de Rd (lénalidomide 25 mg/j 21 jours/28 et dexaméthasone 40 mg hebdomadaire), un prélèvement de cellules souches sous cyclophosphamide puis des cycles de Rd jusqu'à progression, et le bras B (n = 139) comportant 3 cycles de Rd, un prélèvement de cellules souches sous cyclophosphamide, une autogreffe conditionnée par melphalan puis un traitement d'entretien par lénalidomide (10 mg/j 21 jours/28) jusqu'à progression. Il faut noter que 41 patients sur 139 (41 %) n'ont pu bénéficier de l'autogreffe. Avec un suivi médian de 36 mois, il n'y a pas de différence en intention de traiter que ce soit en SSP médiane (18,8 mois dans le bras A versus 20,7 mois dans le bras B avec autogreffe [HR = 0,87 ; p = 0,34]) ou de SG médiane (62,65 mois versus non atteinte [HR = 0,81 ; p = 0,37]). Dans l'analyse Landmark présentée ensuite (Baertsch MA et al., abstr. 254), seuls les patients avec R-ISS faible (I) tirent bénéfice de l'autogreffe en SG (HR = 0,08 ; p = 0,02). L'autogreffe en rechute semble donc, d'après cette étude, difficile à défendre, en dehors des patients à faible risque qui rechutent tardivement.

Juste une mise au point sur le daratumumab…

C'est en catimini, dans la session posters, qu'ont été présentées les données récentes ou revisitées de grands essais de phase III portant sur le traitement de la rechute, dont la mise à jour de l'étude POLLUX.

L'actualisation à 3 ans a confirmé la supériorité de l'association D-Rd par rapport à Rd à partir de la première rechute (Bahlis N et al., abstr. 1996). Cet essai de phase III a inclus 569 patients (286 dans le bras D-Rd et 283 dans le bras Rd) à partir de la première rechute, les patients réfractaires au lénalidomide étant exclus. Avec un suivi médian de 44,3 mois, la supériorité du bras D-Rd se confirme avec une SSP médiane de 44,5 versus 17,5 mois (HR = 0,44 ; IC95 : 0,35-0,55 ; p < 0,0001) [figure 9]. En première rechute, la SSP médiane n'est pas atteinte dans le bras D-Rd (SSP à 42 mois : 57 versus 28 % dans le bras Rd), elle est de 26,8 mois chez les patients à haut risque (versus 8,8 dans le bras Rd). Le taux de MRD5 négative est multiplié par 6 : 30 % dans le bras D-Rd versus 5 % dans le bras Rd. Par ailleurs, l'analyse de la persistance de la MRD5 négative à 6 et 12 mois confirme la supériorité de D-Rd (16 versus 0,7 % des patients à 6 mois [p < 0,0001] ; 13 versus 0,4 % à 12 mois [p < 0,0001]). La persistance d'une MRD5 négative à 12 mois est associée à un meilleur devenir en termes de SSP et de SG chez les patients traités par daratumumab en association avec Rd ou bortézomib et dexaméthasone (Vd) [Avet-Loiseau H et al., abstr. 3272]. Les traitements ultérieurs après échec du D-Rd restent efficaces, avec une SSP2 médiane non atteinte versus 31,7 mois dans le bras Rd et une SSP2 à 42 mois de 59 versus 38 % (figure 9). Le traitement précoce de la rechute par l'association D-Rd est donc un nouveau standard, conforté par l'AMM et dont on attend prochainement le remboursement.

De nouvelles molécules à suivre dans le MM ?

Vénétoclax

Le vénétoclax est le premier BH3 mimétique inhibant la protéine antiapoptotique BCL2. Son efficacité a été démontrée dans le MM en rechute en monothérapie, surtout chez les patients avec t(11;14), ce qui représente 15 à 20 % des malades, et un haut rapport BCL2/Bcl-XL, avec un taux de réponse de 65 % dont 35 % de TBRP ou mieux (10). Les IP inhibent, via NOXA, Mcl-1, une autre protéine antiapoptotique localisée sur le gène 1q, et l'association vénétoclax-bortézomib est efficace avec un taux de réponse de 92 % et un taux de RC/RCs
de 32 % pour l'ensemble des patients dans la phase II (11). L'étude de phase III (BELLINI) est en cours. Il était donc logique d'associer le vénétoclax à un IP de seconde génération (figure 10). L'étude présentée par L. Costa (abstr. 303) a testé l'association vénétoclax-carfilzomib-dexaméthasone avec une première partie d'escalade de dose du carfilzomib et une extension de cohorte. Les 42 patients ont été inclus en rechute après 1 à 3 lignes de traitement (médiane à 2) ; 21 (50 %) étaient réfractaires au bortézomib, 26 (62 %) étaient réfractaires à un IMiD, et 14 (33 %) étaient doubles réfractaires. Huit patients (19 %) avaient une t(11;14). L'objectif principal était la tolérance. Dans la phase d'extension, 28 patients ont été traités avec le vénétoclax 800 mg/j, carfilzomib 70 mg/m2/sem. et dexaméthasone 40 mg/sem. Avec une durée médiane de traitement de 8 mois, la tolérance est semblable à celle de l'association Kd avec un syndrome de lyse tumorale. Le taux de réponse est de 79 % dont 38 % de RC avec, pour les 8 patients t(11;14), un taux de réponse de 100 % et 63 % de RC. Pour les patients non t(11;14), le taux de réponse est de 71 % dont 38 % de RC. Pour mémoire, le taux de RC était de 13 % dans le bras Kd de l'étude ENDEAVOR (12). Les résultats de cette étude, qui doit inclure 60 patients supplémentaires et évaluer la durée de la réponse, sont donc très prometteurs.

Une étude portant sur 60 patients (21 au dia­gnostic et 39 en rechute) et testant in vitro 3 BH3 mimétiques (le vénétoclax, l'A-1155463 [anti-Bcl-XL] et l'A-12110477 [anti-MCL-1]), a montré que la dépendance à BCL-2 est présente surtout chez les patients porteurs de la t(11;14) [80 versus 20 % pour les non-porteurs] et diminue avec les rechutes, alors que la dépendance à MCL-1 augmente de façon significative de même que celle à Bcl-XL (Gomez-Bougie P et al., abstr. 953). L'équipe d'Atlanta (Matulis SM et al., abstr. 952) a présenté les résultats précliniques d'un autre anti-MCL-1, l'AZD5991, sur des lignées de MM (n = 17) et sur des cellules primaires de patients (n = 41). Comme la t(11;14) serait prédictive d'une sensibilité au vénétoclax, le gain de 1q serait prédictif d'une meilleure réponse à l'AZD5991. Devant les résultats précliniques très prometteurs de l'essai vénétoclax et AZD5991 in vitro, un essai de phase I est actuellement en cours chez des patients atteints de MM avancé.

Le sélinexor tente toujours de faire du bruit…

Le sélinexor est un inhibiteur oral de XPO1 (exportine nucléaire), grevé d'une toxicité hématologique et digestive importante. La tolérance peut être améliorée en passant à 100 mg/semaine mais, comme pour le filanésib, le sélinexor cherche toujours son partenaire privilégié. Le daratumumab pourrait être un bon candidat du fait de son profil d'innocuité. C. Gasparetto (abstr. 599) a ainsi rapporté les données de l'association SDd (sélinexor-daratumumab-dexaméthasone), bras de l'étude de phase I/II STOMP : 26 patients sont présentés dont 2 déjà exposés au daratumumab et 60 % doubles réfractaires (IP et IMiD). Les taux de réponse sont intéressants à 73 % dont 27 % de TBRP. Avec un suivi médian de 7,7 mois, la SSP médiane et la durée de réponse ne sont pas atteintes. On retrouve toujours 60 % de toxicités digestives et hématologiques (thrombopénie). Le sélinexor aura-t-il un meilleur avenir que le filanésib ou le panobinostat ?

Immunothérapie

Concernant les autres anti-CD38, le MOR-202 ne l'est peut-être pas et l'isatuximab reste dans le bateau. Ce sont surtout les résultats d'un anticorps bispécifique qui ont retenu notre attention. L'AMG 420 cible à la fois BCMA (B Cell Maturation Antigen) et le CD3, permettant la lyse cellulaire FAS médiée. M. Topp a présenté les résultats de cette étude de phase I (abstr. 1010) avec escalade de doses, administré en continu 4 semaines sur 6 pour un total de 6 cycles. Au total, 42 patients ayant reçu 4 lignes de traitement antérieures en médiane (et 30 % de doubles réfractaires [IMiD, IP]) ont été traités. La dose maximale administrée de 800 µg/j n'a pas été retenue du fait de 2 toxicités limitantes de grade 3 : syndrome de relargage cytokinique (SRC) et polyneuropathie. Pratiquement 50 % des patients ont présenté un effet indésirable grave, principalement d'ordre infectieux (29 %) et des SRC (38 %). Au total, 4 patients sont décédés, 7 ont arrêté le traitement pour effet indésirable et 21 pour progression. À la dose retenue de 400 µg/j, 5 patients sur 7 évaluables sont en réponse avec 1 RP et 4 RCs MRD négative ; 2 autres patients sur 10 au total à cette dose sont répondeurs. Ces résultats sont très prometteurs pour le développement de ce mAc bispécifique en attendant les résultats de l'étude de phase II DREAMM-2 (mAc anti-BCMA conjugué d'une toxine, l'auristatine), les données de la phase I viennent d'ailleurs tout juste d'être publiées (13).

Les CAR T-cells dans le MM

L'utilisation des CAR T-cells dans le MM est récente alors que, dans la leucémie aiguë lympho­blastique B de l'enfant et le lymphome, il existe déjà une ATU de cohorte. Pour rappel, un CAR est une protéine synthétique composée de 3 domaines distincts qui sont transcrits et traduits à partir de matériel génétique introduit dans la cellule T du patient (CAR T autologues), le plus souvent par un lentivirus. Le CAR T est ainsi un organisme génétiquement modifié et a obtenu le statut de médicament. Le domaine de reconnaissance de l'antigène (Ag) dérive habituellement d'un scFv (single-chain variable fragment) basé sur la chaîne légère et la chaîne lourde d'un mAc contre un Ag d'intérêt. Le scFv est relié par un linker à une charnière CD8 ou IgG4 reliée elle-même à un domaine transmembranaire CD8 ou CD28. Un ou plusieurs costimulateurs intracellulaires sont nécessaires pour que le T soit activé par la reconnaissance de l'Ag (CAR T de deuxième génération), indépendante du complexe majeur d'histocompatibilité, et une molécule de signalement intracellulaire, en l'occurrence le CD3-zeta. Après la première publication rapportant les résultats d'un CAR T anti-CD19 (14), les essais se sont vite tournés vers les CAR T anti-BCMA, un Ag exprimé préférentiellement par les plasmocytes avec 2 CAR T à un stade clinique avancé : le CAR T BB2121 et le bispécifique LCAR-B38M. Les résultats de la phase I du BB2121 avaient été actualisés à l'ASCO® 2018 (abstr. 8007) : 43 patients souffrant d'un MM ayant reçu au moins 3 lignes de traitement ou doubles réfractaires ont reçu entre 50 et 800 × 106 cellules après une lymphodéplétion par fludarabine et cyclophosphamide. Il s'agit d'une cohorte de patients très lourdement prétraités avec 30 % de pentaréfractaires. Les résultats des 22 patients ayant reçu au moins 150 × 106 cellules, avec un suivi médian de 194 jours (extrêmes : 46-556), montrent un taux de réponse de 80,5 % dont 47 % de RC ou mieux et 25 % de TBRP. La SSP médiane est de 11,8 mois. La tolérance est jugée bonne avec 2 SRC de grade 3 récupérant en 24 heures et une neurotoxicité de grade 4 réversible. La phase III du CAR T BB2121 devrait bientôt démarrer (figure 11).

L'actualisation de la phase I du CAR T bispécifique anti-BCMA Legend-2, présentée cette année (Zhao WH et al., abstr. 955), concerne 57 patients (âge médian : 54 ans [extrêmes : 27-72]) ayant reçu en médiane 3 lignes de traitement (extrêmes : 1-9) et dont les plasmocytes expriment au moins 10 % de BCMA. Seuls 10 patients (18 %) ont eu une autogreffe et 44 % ont été traités par lénalidomide (86 % par IMiD, 68 % par bortézomib et 65 % par IMiD et IP). Les CAR T-cells ont été injectées à la dose médiane de 0,5 (0,07 ~ 2,1) × 106/kg en 3 doses (J1, J3 et J7) après conditionnement par cyclophosphamide 300 mg/m2 (J-5 à J-3). La tolérance est bonne avec une neurotoxicité de grade 1 et un SRC dans 90 % des cas, mais essentiellement de grade 1 (47 %) et de grade 2 (35 %), nécessitant l'utilisation de tocilizumab chez 46 % des patients. L'efficacité se confirme en termes de réponse avec un taux global de 88 %, dont 74 % de RC, et une MRD5 négative chez 68 % des patients en cytométrie en flux. La durée médiane de réponse n'est malheureusement que de 16 mois (12-NA) chez ces patients finalement peu traités auparavant. Elle est de 22 mois (14-NA) pour les patients avec une MRD5 négative. La SSP médiane est de 15 mois (11-NA), avec une médiane à 24 mois chez les MRD5– contre 6 mois chez les MRD5+. La SG à 12 mois est de 75 % : 94 % chez les MRD5– et 29 % chez les MRD5+. Les décès sont surtout dus à la progression (n = 14/17). On peut légitimement être déçu par ces résultats que l'on pouvait espérer meilleurs que dans une population très lourdement traitée pour pouvoir utiliser les CAR T-cells à un stade plus précoce de la maladie. Si les résultats des CAR T-cells avec un scFv humanisé (JCAR125, MCARH171, BB21217), présentés dans la même session, semblent prometteurs, le recul est de quelques semaines à mois et le nombre de patients traités reste très faible. Les recherches se poursuivent en préclinique avec des CAR T-cells trispécifiques, des CAR T-cells allogéniques.

Pour clôre ce festival californien 2018, les critères TEP de Deauville ont finalement été retenus pour standardiser la réponse métabolique dans le MM. Alors que le TEP-scan a été validé comme marqueur prédictif de SSP (15) avant l'entretien, il n'y a pas de consensus concernant l'évaluation et les seuils de positivité avec des fixations qui sont beaucoup plus faibles dans le MM. E. Zamagni (abstr. 257) a présenté les données de relecture centralisée de TEP-scan chez 228 patients issus des 2 grands essais de phase III européens, IFM 2009 et EMN 02. De base, la SUVmax médullaire était de 3,1 [2,45, 4,25] et de 5 [3,60, 7,50] au niveau des lésions focales, avec des scores de Deauville supérieurs à 4 (fixation modérément supérieure à celle du foie) respectivement dans 35,5 % et 82 % des atteintes. En analyses uni- et multivariée, avant l'entretien, un score de Deauville inférieur à 4 est prédictif de la SSP (figure 12) et de la SG et peut être considéré comme un score de RC métabolique, que ce soit au niveau médullaire ou au niveau des lésions focales.■


FIGURES

Références

1. Attal M et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med 2017;376(14):1311-20.

2. Durie B et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017;389(10068):519-27.

3. Attal M et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366(19):1782-91.

4. Benboubker L et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med 2014;371:906-17.

5. Facon T et al. Final analysis of survival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma. Blood 2018;131:301-10.

6. Hulin C et al. Updated outcomes and impact of age with lenalidomide and low-dose dexamethasone or melphalan, prednisone, and thalidomide in the randomized, phase III FIRST trial. J Clin Oncol 2016;34(30):3609-17.

7. Palumbo A et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood 2015;125(13):2068-74.

8. Garderet L, Kuhnowski K et al. Pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Blood 2018:07-863829.

9. Cook G et al. The effect of salvage autologous stem-cell transplantation on overall survival in patients with relapsed multiple myeloma (final results from BSBMT/UKMF Myeloma X Relapse [Intensive]): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol 2016;3(7):e340-51.

10. Kumar S et al. Efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/refractory t(11;14) multiple myeloma. Blood 2017;130(22):2401-9.

11. Moreau P et al. Promising efficacy and acceptable safety of venetoclax plus bortezomib and dexamethasone in relapsed/refractory MM. Blood 2017;130(22):2392-400.

12. Dimopoulos MA et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 2016;17(1):27-38.

13. Trudel S et al. Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody-drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159): a dose escalation and expansion phase 1 trial. Lancet Oncol 2018;19(12):1641-53.

14. Garfall AL et al. Chimeric antigen receptor T cells against CD19 for multiple myeloma. N Engl J Med 2015;373(11):1040-7.

15. Moreau P et al. Prospective evaluation of magnetic resonance imaging and [18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography at diagnosis and before maintenance therapy in symptomatic patients with multiple myeloma included in the IFM/DFCI 2009 trial: results of the IMAJEM Study. J Clin Oncol 2017;35(25):2911-8.

Liens d'interêts

M. Macro déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Celgene, Amgen et Takeda.

M. Roussel déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Celgene, Amgen et Takeda.

auteurs
Dr Margaret MACRO

Médecin, Hématologie, CHU, Caen, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Murielle ROUSSEL

Médecin, Hématologie, IUCT Oncopole, CHU, Toulouse, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
thématique(s)
Myélome multiple