Dossier

Myélome multiple et amylose AL

Mis en ligne le 30/08/2021

Auteurs : L. Karlin, M. Roussel

Lire l'article complet (pdf / 688,75 Ko)

Pour cette nouvelle édition virtuelle de l'EHA, le podium du traitement du myélome multiple (MM) reste occupé par l'immunothérapie au sens large avec, toujours à la première place, le daratumumab. Puis viennent les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) et les anticorps monoclonaux bispécifiques (DuoBody® ou BiTE®, pour bispecific T-cell engagers), anti-BCMA, anti-GPRC5D, anti-FcRH5. Une fois n'est pas coutume, nous commencerons par l'amylose AL et la première AMM obtenue dans cette indication pour le daratumumab grâce à l'essai de phase III ANDROMEDA et les nouveaux traitements à venir. Nous continuerons par le MM, avec la validation des anticorps monoclonaux à la fois dans le traitement de première ligne et de la rechute, l'expansion des nouveaux CAR-T, et nous terminerons avec les actualisations des anticorps bispécifiques.

Immunothérapie dans l'amylose AL

Honneur à l'immunothérapie dans l'amylose AL, avec la première AMM obtenue par une molécule dans cette pathologie et une publication dans le New England Journal of Medicine (Kastritis E et al. N Engl J Med 2021;385(1):46-58).

ANDROMEDA (AMY3001) est une étude de phase III randomisée d'enregistrement du daratumumab en administration sous-cutanée (s.c.) dans l'amylose AL en première ligne, associé au standard bortézomib + cyclophosphamide + dexaméthasone (VCd).
E. Kastritis (S189) a présenté la mise à jour des données de réponse et de survie. Pour rappel, 193 patients ont reçu 6 cures de VCd (bortézomib hebdomadaire) et 195 patients, 6 cures de dara-VCd avec du daratumumab à 1 800 mg s.c. selon un schéma classique et poursuite du daratumumab en entretien au maximum pendant 2 ans. Les taux de réponses présentés initialement étaient impressionnants, avec 92 % de réponses globales dans le bras dara-VCd (versus 77 %), et, surtout, maintenant, 59 % des patients recevant le dara-VCd obtiennent des réponses complètes hématologiques (versus 19 %), avec des réponses d'organe dès 6 mois pour le cœur et le rein, corrélées à la rapidité de la réponse hématologique plus importante avec le daratumumab (0,56 versus 0,82 pour la très bonne réponse partielle (TBRP) ou mieux, et 2 versus 2,8 mois pour la réponse complète (RC)) (figures 1 et 2). Il s'agit d'une avancée majeure pour les patients avec une atteinte cardiaque et, surtout, avec un stade Mayo Clinic II ou III. Autre point important, le daratumumab annule l'effet négatif sur la réponse de la t(11;14), avec 58,8 % de RC, versus seulement 12,7 % dans le bras VCd. Après un suivi médian actualisé de plus de 20 mois, 40 % des patients sont toujours sous daratumumab. Il n'y a pas de majoration significative des toxicités cumulées, en dehors des infections des voies aériennes supérieures et des pneumopathies. On comptabilise au total 40 décès dans le bras VCd, versus 31 dans le bras dara-VCd.

Le daratumumab va donc devenir un standard en première ligne associé au VCd, au moins pour les patients avec une atteinte cardiaque et/ou t(11;14). Peut-on, dans ce contexte, encore majorer les taux de réponses d'organe en associant des anticorps “antidépôts” ?

Le CAEL-101 est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 antifibrillaire anciennement appelé 11-1F4. Le fait que cet anticorps se fixe de manière spécifique sur les dépôts d'amylose a été confirmé par imagerie (foie et os) ainsi qu'en histologie. Des essais de phase Ia/b ont montré sa bonne tolérance et son efficacité, principalement évaluées sur le cœur (Solomon A et al. Clin Cancer Res 2003;9(10 Pt 2):3831S-8S et Edwards CV et al. Blood 2017;130:509). J. Valent et al. (EP1017 et EP1018) ont présenté les données du CAEL-101 associé au VCd ± daratumumab. Aucune toxicité significative n'a été mise en évidence, en dehors de rashs cutanés, de diarrhées ou de fatigue. Il n'y a pas eu de toxicité limitant la dose ni de décès toxique. Des réponses d'organe sont visibles biologiquement dès la 14e semaine de traitement. Quoi qu'il en soit, l'objectif ultime ici est la réponse hémato­logique rapide, afin d'améliorer le pronostic encore très sombre des patients avec une atteinte cardiaque grave initiale. L'équipe anglaise a validé dans une large cohorte prospective (1 133 patients) l'impact sur la survie globale (SG), quel que soit le stade Mayo Clinic, de la TBRP ou mieux obtenue à 1 mois (figure 3).

Myélome multiple

Daratumumab ou anticorps anti-CD38 pour tous

Daratumumab en première ligne : encore 2 grandes études de phase III comenées par l'IFM

Dans la session des Late-Breaking Abstracts, T. Facon (LB1901) a présenté les données de survie de l'étude de phase III randomisée MAIA, réalisée chez des patients âgés atteints d'un MM ou bien non éligibles à l'intensification avec autogreffe, comparant le bras de référence lénalidomide + dexaméthasone (Rd) au bras expérimental daratumumab + Rd (D-Rd). 737 patients ont été inclus : 368 dans le bras D-Rd et 369 dans le bras Rd, dont 43-44 % âgés de 75 ans ou plus et 14-15 % de sujets à haut risque. La durée médiane du traitement est maintenant de 47,5 mois dans le bras D-Rd et de 22,6 mois dans le bras Rd : 42 % des patients du bras D-Rd sont toujours sous traitement, versus 18 % dans le bras Rd. Sur un suivi médian de 56,2 mois, le bras D-Rd reste nettement supérieur au bras Rd, avec une survie sans progression (SSP) estimée à 52,5 % à 5 ans (médiane non atteinte) versus 28,7 % (médiane : 34,4 mois) (HR = 0,53 ; IC95 : 0,43-0,66 ; p < 0,0001). Dans le suivi, 114 patients du bras D-Rd ont reçu un nouveau traitement (inhibiteur du protéasome (IP) : 53 %, daratumumab : 15 %) et 186 patients dans le bras Rd (IP : 54 %, daratumumab : 46 %). Un bénéfice en SG est également désormais confirmé, avec une réduction significative de 32 % du risque de décès dans le bras D-Rd par rapport au bras Rd. La SG estimée à 5 ans est de 66,3 % dans le bras D-Rd, versus 53,1 % dans le bras Rd (HR = 0,68) (figure 4). Le sous-groupe des patients à haut risque cytogénétique conserve cependant une SG moins bonne, même si elle est améliorée, avec une médiane de 55,6 mois, versus 42,5 mois. Avec ces données d'efficacité et dans la mesure où le D-Rd s'avère être très bien toléré, sans toxicité surajoutée sur le long terme, il semble difficile de ne pas proposer cette association même aux patients très âgés ou fragiles. Nous attendons toujours les résultats dans cette même population des associations daratumumab (s.c.) + VRd (essai CEPHEUS) et isatuximab + VRd (essai IMROZ).

Qu'en est-il des sujets intensifiables ?

Avec l'autorisation depuis 2021 du daratumumab en association avec bortézomib + thalidomide + dexaméthasone (D-VTd) en induction et en consolidation, grâce aux données de la première partie de l'essai CASSIOPEIA, nous attendions les résultats de la partie entretien. P. Moreau a présenté (S180), pour l'IFM et le HOVON, les données de la seconde randomisation (indépendamment de la première) comparant entretien par daratumumab tous les 2 mois pendant 2 ans versus observation. Avec un suivi médian de plus de 35 mois, la SSP médiane n'est pas atteinte avec le daratumumab, et est de 46,7 mois dans le bras observation (HR = 0,53) (figure 5). Le daratumumab en entretien majore les profondeurs de réponse, notamment les taux de RC ou mieux et de maladie résiduelle (MRD) indétectable : 58,6 versus 47,1 %. Cependant, le bénéfice en SSP semble réservé aux patients n'ayant pas reçu le daratumumab en induction/consolidation.

Les données de 2 autres essais d'entretien par daratumumab sont en attente avant un éventuel dépôt du dossier d'AMM. Deux messages sont à retenir : l'intensification est importante, et un entretien par daratumumab permet d'obtenir de meilleurs taux de réponses (48,7 % de RC ou mieux versus 29,8 %), même si la SSP et la SG semblent similaires. Un entretien par daratumumab + lénalidomide ou lénalidomide + IP serait-il préférable pour les patients à haut risque ?

Qu'en est-il des patients à haut risque ?

K. Weisel (S183), pour le GMMG, a présenté les données du protocole de phase II CONCEPT, avec une association isatuximab + carfilzomib + lénalidomide + dexaméthasone (KRd) et une double intensification pour les patients éligibles après 6 cycles d'induction. Le traitement d'entretien comportait isatuximab + carfilzomib + lénalidomide après 4 cycles de consolidation. L'objectif principal était le taux de MRD indétectable à 10−5 en CMF après la consolidation. 153 patients ont été inclus. 52 % des patients avaient une del(17p) et 42 % plus de 3 copies du 1q ; 44 % étaient ISS 3. Dans cette analyse intermédiaire, 50 patients étaient évaluables après l'induction avec 100 % de répondeurs et 46 % de RC ou mieux. 33 patients du bras intensification ont eu une évaluation de la MRD pendant l'induction
et 20 étaient indétectables (figure 6). Concernant la tolérance, on retrouve peu de toxicités de grade 3-4 ou inattendues (12 % d'HTA et 4 % d'insuffisance cardiaque), mais 4 décès pour infections. Avec un suivi médian de presque 25 mois au 26 janvier 2021, 40 patients sur 50 sont sans rechute à 1 an, et la SSP à 2 ans est estimée à 75,5 % (figure 7). À ce jour, 21 patients ont arrêté le traitement, dont 8 pour progression, 5 en raison du décès et 1 pour toxicité inacceptable. Ce programme va bientôt commencer au sein de l'IFM, adapté à la réponse, pour tous les patients atteints de MM de novo, quel que soit le risque (étude MIDAS).

En première ligne, on retiendra donc que le daratumumab ou un anticorps anti-CD38 peut être utilisé chez tous les patients, même en cas d'amylose AL. Mais si les AMM sont données jusqu'à 2 ans ou progression, la question restera d'adapter les schémas d'administration à la réponse et à l'état plus ou moins fragile du patient. Ainsi, des schémas à 3, voire 2 molécules seront évidemment une alternative de bonne qualité, à condition de favoriser l'épargne cortisonée.

Comment va-t-on gérer une rechute ?

Les choix se complexifient, et les patients sont déjà exposés, voire réfractaires à la fois aux IMiD, aux IP et aux anticorps monoclonaux anti-CD38. L'immunothérapie a, là encore, sa place, avec des données confirmatoires et encourageantes, un développement qui se poursuit. Très présentes déjà lors du congrès de l'ASH 2020, ce que l'on peut qualifier de nouvelles immunothérapies du MM, à savoir, d'une part, les traitements par cellules T autologues à récepteurs d'antigène chimérique (CAR-T) et, d'autre part, les anticorps monoclonaux bispécifiques, étaient également sur le devant de la scène. S'il n'y a pas eu véritablement de nouvelle donnée fondamentale par rapport à l'ASH 2020, les diverses présentations ont eu au minimum un intérêt confirmatoire et, pour certaines, grâce à davantage de recul, le mérite d'asseoir encore un peu plus la probable future place importante de ces nouveaux traitements dans l'arsenal thérapeutique.

Mise à jour des données CAR-T : résultats convaincants de l'essai CARTITUDE-1

Cet essai de phase I/II (Usmani S et al., EP964) a évalué le ciltacabtagène autoleucel (cilta-cel) dans le MM en rechute ou réfractaire. Il s'agit d'un CAR-T anti-BCMA ayant comme spécificité de structure un double domaine de reconnaissance du BCMA, qui pourrait permettre d'en augmenter l'affinité pour sa cible. Pour être éligibles, les patients devaient avoir reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures (ou bien être réfractaires à 2 classes thérapeutiques), qui devaient comporter au moins 1 IP, 1 immunomodulateur et 1 anticorps monoclonal anti-CD38. Les résultats rapportés lors de l'ASH 2020, par D. Madduri (abstr. 177), étaient déjà très bons, puisque, dans cette population lourdement prétraitée, le taux de réponses retrouvé était proche de 100 %, et la SSP à 12 mois était de presque 80 %, laissant espérer des durées de rémission manifestement plus longues qu'avec l'idécabtagène vicleucel (ide-cel). Ici étaient donc présentés les résultats avec un suivi médian de 18 mois. À la suite de la période de screening, le recueil des cellules T par aphérèse était programmé, et un traitement d'attente (bridging therapy) était administré si nécessaire, le temps de la fabrication des cellules portant le récepteur d'antigène chimérique. Le traitement de lymphodéplétion associait sur 3 jours du cyclophosphamide et de la fludarabine, et, 48 heures plus tard, les cellules T étaient réinjectées, avec une quantité cible de 0,75 × 106 cellules. 97 patients ont ainsi pu être traités et évalués, dont 29 dans la phase I et 68 dans la phase II. 73 d'entre eux ont reçu un traitement d'attente. Le temps médian de fabrication des cellules était de 29 jours, et aucun échec de fabrication n'a été recensé. L'âge médian des patients était de 61 ans, et il s'agissait bien d'une population en situation très avancée, puisque le nombre médian de lignes antérieures était de 6. 87 % des sujets étaient considérés réfractaires à 3 classes thérapeutiques, et 41 % l'étaient à 5 classes thérapeutiques (autrement dit, “pentaréfractaires”). Presque 100 % des patients étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement. On insiste donc bien ici sur le caractère très avancé et lourdement traité de cette population, chez laquelle les taux de réponses aux thérapies usuelles ne dépassent en général guère 30 %, et pour des durées de réponse très souvent limitées, se mesurant plus souvent en semaines qu'en mois. Ainsi, on peut sans trop exagérer considérer que les taux de réponses sont spectaculaires : 98 %, dont 80,4 % en RC stringente, 94,8 % au moins en TBRP (figure 8). On note également un taux d'obtention de MRD indétectable au seuil de 10−5 très significatif, puisque, parmi les patients chez lesquels elle était évaluable, celui-ci est de 91 %. Les réponses au traitement étaient généralement obtenues rapidement, le délai médian avant l'obtention d'une première réponse étant de 1 mois, et le délai médian avant l'obtention de la meilleure réponse, de 2,6 mois. Les données de SSP sont également très intéressantes. Avec un suivi médian de 18 mois, la SSP est de 22,8 mois pour l'ensemble de la cohorte. Chez les patients en RC stringente – qui représentent environ 80 % des patients –, elle n'est pas atteinte, et devrait dépasser au moins les 2 ans (figure 9). La SG est de 80 % à 18 mois. Ces résultats semblent donc, comme on l'a dit précédemment, supérieurs à ceux obtenus avec l'ide-cel, mis à jour également, sous forme de poster, au congrès de l'ASCO®, et qui montrent une SSP de 8,8 mois, dans une population relativement similaire (Anderson L et al., abstr. 8016, ASCO®). Concernant la tolérance, il n'y a pas eu de nouvelle donnée. La toxicité hématologique est fréquente (94 % de neutropénies de grade 3-4, notamment), mais semble assez rarement compliquée d'infections, selon les données présentées à l'ASH, et de résolution relativement rapide, de l'ordre de quelques semaines. Le syndrome de relargage de cytokines (SRC), rapporté chez 95 % des patients, s'avère être de grade 1 ou 2 très majoritairement. La médiane d'apparition est de 7 jours, plus tardive qu'avec l'ide-cel, et correspondant au pic d'expansion des lymphocytes T dans l'organisme, et de durée médiane de 4 jours. Concernant les événements neurologiques, un signal de toxicité était apparu sur les données présentées lors de l'ASH 2020, avec notamment une toxicité plus tardive que les ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) habituels, et se manifestant chez certains patients par des troubles neurocognitifs, des syndromes extrapyramidaux et autres troubles des mouvements, parfois non réversibles et ayant mené au décès dans certaines situations. Ceci ne semble pas s'être reproduit durant la suite de l'essai, après une stratégie de prévention et de traitement davantage proactive. Les facteurs de risque de survenue d'une telle toxicité neurologique apparaissant être l'existence d'une forte masse tumorale au moment de la réinjection des CAR-T, ainsi que la survenue de SRC et d'ICANS, une stratégie d'optimisation de la bridging therapy afin de mieux réduire la masse tumorale, et reposant sur un traitement précoce des SRC et des ICANS (avec du tocilizumab et des corticostéroïdes) a été proposée. De fait, celle-ci semble avoir porté ses fruits, et, au total, on relève 16 % d'ICANS “classiques”, dont 2 % de grade 3 ou plus.

De tels résultats, dans une population autant avancée dans la maladie, n'ont jusqu'alors jamais été atteints avec les traitements désormais considérés comme plus conventionnels. Les taux de réponses, aussi bien du cilta-cel que de l'ide-cel, sont inédits, et montrent bien l'efficacité remarquable de ce type de thérapie. Les durées de réponse encore limitées dans le temps ne doivent bien sûr pas être un motif de découragement, mais au contraire inciter à comprendre et contourner les mécanismes de résistance, et à prolonger la viabilité des CAR-T dans l'organisme des patients traités. Dans cette dernière optique, et pour compter sur des lymphocytes T plus “robustes”, les traitements par CAR-T tendent logiquement à s'avancer dans les lignes thérapeutiques plus précoces, aussi bien pour l'ide-cel, dans le cadre du programme KarMMa, que pour le cilta-cel, dans le cadre du programme CARTITUDE, en particulier chez les malades à haut risque étant soit mauvais répondeurs au diagnostic, soit en rechute précoce.

Des concurrents directs pour les CAR-T : les anticorps monoclonaux bispécifiques

A. Krishnan (abstr. 8007, ASCO®) a présenté les résultats mis à jour du téclistamab, anticorps monoclonal bispécifique de type DuoBody® anti-BCMA et anti-CD3. Issus d'une technologie permettant, de manière imagée, la construction de “2 anticorps en 1”, conservant la structure d'une immunoglobuline mais avec 2 domaines de reconnaissance différents, les bispécifiques de type DuoBody® tendent à prendre le pas sur les bispécifiques de type BiTE®, qui ne possèdent pas, quant à eux, de fragment Fc. Si ces derniers ont une pénétration intratissulaire meilleure, ils ont cependant une durée de vie beaucoup plus courte, ce qui complique leur mode d'administration. Les bispécifiques DuoBody® ont une demi-vie nettement plus longue, ce qui permet une administration hebdomadaire. La reconnaissance simultanée du CD3 sur les lymphocytes T et du BCMA sur la cellule plasmocytaire permet le rapprochement des 2 cellules, et l'activation de la cytotoxicité du lymphocyte T (libération de cytokines, de perforine et de granzymes) se retrouve dirigée contre le plasmocyte (figure 10).

MajesTEC-1 est une étude de phase I d'escalade de dose, destinée aux patients ayant un MM en rechute ou réfractaire aux thérapies usuelles. La dose recommandée pour les phases ultérieures a été assez rapidement définie, à 1 500 μg/kg/sem., l'injection se faisant par la voie s.c. De profil à peu près similaire à celui de la population des études sur les CAR-T mentionnées précédemment, la population concernée était en situation avancée (5 lignes antérieures en médiane), triple-réfractaire pour le plus grand nombre, pentaréfractaire pour un bon tiers. Plus de 80 % des patients étaient par ailleurs réfractaires à leur dernière ligne de traitement. Les résultats des 40 patients traités à la dose de 1 500 μg/kg ont été détaillés. Si le taux de réponse est un peu en deçà de celui obtenu avec les CAR-T, il n'en reste pas moins remarquable dans une telle population, avec un taux de réponse globale (TRG) de 65 %, dont 40 % obtenant une RC ou mieux (figure 11). Avec désormais un peu plus de recul, on s'aperçoit que certaines de ces réponses sont durables, ce dont témoignent les “lignes d'eau” illustrant les réponses maintenues plus de 12 mois. Ainsi, la durée médiane de réponse n'est pas atteinte, et 80 % des patients initialement répondeurs sont toujours sous traitement. Sur le plan pharmacocinétique, la présence de la molécule dans le sang est maintenue en plateau entre 2 injections, ce qui permettra peut-être, à terme, d'envisager, notamment chez les patients bons répondeurs, un espacement des doses.

Le profil de tolérance de ce type d'agents commence à être bien connu. Un SRC, survenant généralement lors des toutes premières injections, est rapporté chez 60 à 70 % des patients environ. Il est en grande majorité de grade 1 ou 2, assez rapidement réversible (durée médiane : 2 jours), et ne nécessite d'ailleurs pas systématiquement de traitement anti-inflammatoire spécifique. Dans l'essai, les premières injections se faisaient à dose diminuée (priming doses), ce qui permettait probablement également de réduire l'intensité du SRC. La neurotoxicité semble très rare (1 % des patients). Le développement du produit se poursuit de manière assez rapide, avec la perspective d'associations, qui pourraient également être utilisées plus tôt après la rechute.

D'autres anticorps monoclonaux bispécifiques anti-CD3 et anti-BCMA sont en cours de développement. L'elranatamab, un anticorps monoclonal bispécifique anti-BCMA et anti-CD3, est ainsi à l'étude (étude MagnetisMM-1) (Bahlis N et al., abstr. 8006, ASCO®). Il a d'abord été utilisé en intraveineuse, mais les résultats rapportés ici sont ceux de la forme s.c. Avec un plus petit nombre de patients (30 au total ; nombre médian de lignes antérieures : 8) et moins de recul, les premiers résultats semblent cependant encourageants, avec, dans une population dont la maladie est là encore très avancée, un TRG de l'ordre de 70 % et un taux de RC + RC stringente de 30 %. À la dose recommandée pour la phase II (1 000 μg/kg), le TRG monte à 80 %, mais pour 6 patients seulement. Des MRD indétectables sont également rapportées, ainsi que des réponses maintenues après 12 mois chez certains patients. Il faut noter que 3 des 4 patients ayant reçu antérieurement un traitement par un anticorps monoclonal conjugué anti-BCMA ont répondu (2 TBRP et 1 RC stringente). Des SRC ont été rapportés chez 70 % des patients, tous de grade 1 ou 2, apparaissant entre 1 et 3 jours suivant la première injection et durant 3 jours en médiane. Notons qu'il n'y avait pas de prémédication particulière, et la dose maximale était administrée d'emblée. Le développement d'associations et une utilisation plus précoce semblent envisageables. Reste à savoir s'il y aura de la place pour tout le monde…

Pour finir, d'autres cibles que le BCMA sont également à l'étude. On mentionnera le talquétamab, un autre anticorps monoclonal bispécifique de type DuoBody®, anti-GPRC5D et anti-CD3. La GPRC5D est une protéine transmembranaire surexprimée dans les plasmocytes myélomateux, et par ailleurs uniquement exprimée par les cellules des follicules pileux et du cuir chevelu. Cette expression restreinte en fait une cible intéressante, car elle limite de fait les effets hors de la cible. Les premiers résultats avaient été présentés lors du congrès de l'ASH 2021 (Chari A et al., abstr. 290). J. Berdeja (abstr. 8008, ASCO®) a rapporté ceux, mis à jour, de l'essai de phase I, chez les patients traités à la dose recommandée pour la phase II. Le nom de l'essai est MonumenTAL-1. Les critères d'inclusion étaient similaires à ceux de l'essai portant sur le téclistamab, et concernaient donc des MM en phase avancée (6 lignes antérieures en médiane). Le schéma d'administration consistait en 2 premières injections à faible dose, dans l'objectif de limiter la toxicité initiale, suivies d'injections hebdomadaires à la dose de 405 μg/kg, là aussi sous une forme s.c. Pour cette cohorte de 30 patients, le TRG était de 70 %, comprenant 60 % de TBRP ou mieux. On observait des réponses rapides, survenant au bout de 1 mois. Certains patients ont obtenu une MRD indétectable (figure 12). La durée médiane de réponse n'est pas atteinte, et 17 des 21 patients répondeurs étaient toujours sous traitement, avec des rémissions persistantes après 10 à 12 mois. Concernant la toxicité, un SRC a été rapporté chez 70 % des patients environ, presque exclusivement de grade 1 ou 2, apparaissant en médiane dans les 2 jours, et d'une durée médiane de 2 jours. Un peu plus de la moitié des patients ont reçu du tocilizumab. Une toxicité hématologique était observée en général durant les 2 premiers cycles seulement : neutropénie de grade 3 ou 4 chez 60 % des patients, thrombopénie de grade 3 ou 4 chez 20 % des patients. De manière plus spécifique, des réactions cutanées, en général de grade 1 ou 2, ont été observées chez les trois quarts des patients, des modifications de l'aspect des ongles chez 20 % des patients, et des troubles du goût chez un peu plus de la moitié. Une étude de phase II d'extension est en cours pour cet agent prometteur.

Ces nouvelles immunothérapies très prometteuses suivent un développement très rapide, et c'est tant mieux. La forme commerciale de l'ide-cel, Abecma®, est désormais utilisable dans certains centres français, dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU). Les différentes étapes allant jusqu'à la réinjection du CAR-T chez le patient nécessitent une organisation complexe, et impliquent la compétence des pharmaciens, des services de thérapie cellulaire et d'infirmières coordinatrices. L'administration des anticorps monoclonaux bispécifiques sera certainement plus aisée, et potentiellement réalisable dans tous les centres ayant une compétence en hématologie. Il s'agira dans ce cas de traitements continus. L'avancement très probable de ces nouveaux traitements dans les lignes thérapeutiques amène à réfléchir dès à présent aux profils des patients susceptibles d'en bénéficier le plus, en particulier lorsque les traitements “habituels” n'ont pas donné entière satisfaction.

Mais, pour le moment, ces thérapeutiques innovantes ne sont pas disponibles dans tous les centres. Il nous faudra choisir en RCP dans l'arsenal thérapeutique et les associations autorisées en fonction des expositions antérieures, des séquelles éventuelles et des comorbidités : daratumumab, isatuximab, lénalidomide, pomalidomide, bortézomib, ixazomib, carfilzomib, bélantamab, et les traitements en ATU comme le sélinexor ou le melphalan flufénamide (melflufen) ?

Les mises à jour des 2 essais de phase III d'association avec l'isatuximab ont été présentées : l'essai ICARIA avec isatuximab, pomalidomide et dexaméthasone par A. Perrot (S186) (figure 13) et plusieurs sous-études de l'essai IKEMA avec isatuximab, carfilzomib et dexaméthasone. On a également pu voir des actualisations des essais STOMP, avec le sélinexor en association (Gasparetto C et al., S188) et le melflufen (Rodriguez-Otero P et al., abstr. 8048, ASCO®). Les associations avec des anticorps anti-CD38 et des IMiD ou IP de nouvelle génération sont les plus convaincantes.

Molécules à suivre dans le MM : les agents CELMoD

L'iberdomide est un modulateur de l'activité enzymatique de la CRNB E3 ligase, qui augmente la dégradation de protéines cibles via le protéasome et module l'immunité antitumorale (figure 14). il aurait une activité synergique antitumorale et immunostimulante avec les IP et/ou les anti-CD38. S. Lonial (S187) a rapporté 3 des 5 cohortes étudiées en phase I d'escalade de dose chez des patients en rechute ou réfractaires, avec en médiane 4 à 6 lignes de traitement, l'iberdomide étant administré à une dose entre 1 et 1,6 mg/j (cohorte E : iberdomide + daratumumab + dexaméthasone ;
cohorte F : iberdomide + bortézomib + dexaméthasone ; cohorte G : iberdomide + carfilzomib + dexaméthasone). La dose retenue pour les études de phase II n'a pas encore été établie : 43 patients ont reçu l'iberdomide avec le daratumumab, 25 patients avec le Vd et 9 patients avec le Kd (escalade en cours). 33 à 56 %
des patients étaient triple-­réfractaires (IP, IMiD et anti-CD38), et 16 à 22 % avaient une atteinte extramédullaire. Les profils de tolérance étaient corrects, avec essentiellement des cytopénies de grade 3-4 (67 % de neutropénie avec le daratumumab, 24 % de thrombopénie avec le bortézomib, 15 à 20 % d'infections). Peu de patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Concernant l'efficacité, l'association aux IP semblerait plus intéressante, avec 56 % de réponses pour le bortézomib (25 sujets évaluables), 50 % pour le carfilzomib (8 sujets évaluables) et 45,9 % pour le daratumumab (n = 37), mais avec des durées de réponse plus longues pour le daratumumab (non atteinte versus 16 semaines).
Le temps médian jusqu'à la réponse était de 3 à 4 semaines.

Nous vous donnons rendez-vous en septembre pour de nouvelles actualités en marge de l'IMW, qui se déroulera vraisemblablement à la fois en présentiel à Vienne et à distance.■


FIGURES

Liens d'interêts

L. Karlin déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, Celgene BMS, Janssen, Takeda, GSK, Sanofi et AbbVie.

M. Roussel déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Lionel KARLIN

Médecin, Hématologie, CHU de Lyon, Pierre-Bénite, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Murielle ROUSSEL

Médecin, Hématologie, CHU Dupuytren, Limoges, France

Contributions et liens d’intérêts
thématique(s)
Myélome multiple