Dossier

Transfert adoptif de lymphocytes T antiviraux et greffe de cellules souches hématopoïétiques

Mis en ligne le 30/04/2019

Auteurs : M. Gauthier, C. Laroye, D. Bensoussan

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  • Les infections et réactivations virales opportunistes sont des facteurs importants de morbidité lors d'immunodépression post-greffe (HSCT) de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Durant cette période, les traitements pharmacologiques antiviraux non dépourvus d'effets indésirables montrent une efficacité inconstante en l'absence de reconstitution immunitaire concomitante. L'immunothérapie par transfert adoptif de lymphocytes T cytotoxiques antiviraux (CTL) permet de pallier ce défaut de reconstitution immunitaire spécifique. Si leur efficacité et leur sécurité d'emploi restent à évaluer par des essais sur de larges cohortes randomisées, les études actuelles offrent des résultats encourageants, montrant une faible incidence de réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) et une réponse antivirale globale robuste. L'accumulation de ces données tend à suggérer l'inclusion du traitement par CTL antiviraux dans des stratégies de prise en charge plus précoce des infections virales post-HSCT, comme les infections au virus Epstein-Barr (ECIL-6). À l'avenir, le développement de CTL multivirus et le couplage à la technologie des récepteurs chimériques (CAR) promettent un élargissement du champ d'application des CTL antiviraux.

L'évolution des techniques de condition­nement permet un recours à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH-transplantation de cellules souches hématopoïétiques [HSCT]) pour la prise en charge d'une plus grande diversité de patients, repoussant ainsi les limites d'âge. Cependant, si l'efficacité et la qualité des greffes non apparentées et haplo-­identiques se sont améliorées, le risque infectieux chez le receveur n'en est pas amoindri. Dans le contexte de greffe allogénique de CSH où le délai de reconstitution immunitaire post-HSCT peut s'étendre jusqu'à plusieurs mois, l'absence d'immunité spécifique dirigée contre les virus latents peut induire l'émergence d'une infection, voire d'une maladie virale pouvant être potentiellement très sévère et insensible aux antiviraux classiques.

Interactions et enjeux

Les stratégies actuelles de prise en charge des infections virales post-HSCT (recommandations de l'European Conference on Infections in Leukaemia [ECIL]) composées de mesures symptomatiques associées à un traitement antiviral non dépourvu d'effets indésirables, sont d'efficacité inconstante. L'immunothérapie par transfert adoptif de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) antiviraux propose un traitement étiologique de ces réactivations virales, leur objectif étant de pallier spécifiquement le défaut d'immunité cellulaire antivirale post-HSCT. Cependant, dans ce contexte clinique complexe, plusieurs risques potentiels restent encore sans réponse à ce jour :

  • le transfert adoptif de CTL expose-t-il au risque de réactivité allogénique, qui se surajouterait au risque initial de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) ?
  • les traitements immunosuppresseurs quasi omni­présents dans la prise en charge prophylactique ou curative de la GVHD peuvent-ils potentiellement affecter l'action des CTL adoptifs ?

Actuellement, l'impact des immunosuppresseurs n'est pas complètement évalué, mais l'élaboration de CTL résistants à l'action de ces thérapeutiques est envisagée (1).

CTL antiviraux : donneurs, nature et production

Les CTL adoptifs antiviraux sont isolés parmi le pool de lymphocytes du donneur, ce qui suppose une immuni­sation préalable de celui-ci contre le virus cible. Les CTL administrés prolifèrent in vivo au contact de l'anti­gène viral présenté dans le contexte HLA du receveur pour engendrer la réponse antivirale souhaitée (figure). Le donneur de CTL peut être le même individu que le donneur de CSH du greffon, permettant la compatibilité des CTL administrés avec le système immunitaire en reconstitution issu du greffon. Une deuxième option consiste à solliciter un autre donneur, dit tierce partie. Cette approche permet de pallier l'impossibilité de solliciter à nouveau le donneur de CSH (indisponibilité du donneur, absence d'immunisation contre le virus d'intérêt ou greffon de CSH issu d'un sang de cordon), mais aussi de permettre un gain de temps dans la prise en charge en ayant recours à un donneur immédiatement disponible ou à des CTL antiviraux HLA typés prêts à l'emploi issus de banques. Les caractéristiques qualitatives des CTL produits varient en fonction du type de donneur, du mode de production ainsi que du virus ciblé. Actuellement, 2 stratégies majeures de production sont le plus couramment mises en œuvre : l'expansion ex vivo de CTL spécifiques par la culture cellulaire ou la sélection immunomagnétique directe des CTL. En amont de la production, il est essentiel d'identifier les conditions de stimulation antigénique des CTL antiviraux en fonction de la cible virale : il est ainsi possible de produire des CTL spécifiques d'un ou plusieurs virus. Après cette étape de stimulation par les antigènes viraux d'intérêt, les CTL antiviraux activés sont sélectionnés soit sur leur persistance et prolifération spécifiques en culture cellulaire, soit sur des critères fonctionnels (sécrétion d'IFNγ), phénotypiques (expression de molécules de costimulation) ou par le biais de multimères spécifiques. Les avantages et limites de chaque méthode sont présentés dans le tableau.

Revue de l'expérience clinique des CTL antiviraux

Les données issues de plus de 30 études cliniques (phase I/II) actuellement disponibles offrent des résultats encourageants, tant en termes de réponse qu'en termes de tolérance. C.R. Cruz et al. (2) rapportent que seuls 17,3 % des patients ayant reçu des CTL ont déclaré des effets indésirables à l'administration, tous non graves (grade 1-2), permettant un délai de surveillance court de 1 heure après l'injection de CTL. Le risque rapporté de GVHD après l'administration est relativement faible, de l'ordre de 10 %, tous types de CTL antiviraux et de donneurs confondus, y compris pour une tierce partie avec compatibilité HLA partielle (3-5). Parmi ces cas de GVHD rapportés, il semble qu'une majorité soient des réactivations, pour deux tiers environ. Cependant, il n'est actuellement pas possible de définir quelle part de ces événements est directement liée à l'injection des CTL ou peut être imputable à la modulation des traitements immunosuppresseurs effectuée dans le but d'épargner l'activité antivirale des CTL. Bien que sur l'ensemble des études 65 à 90 % des patients obtiennent une réponse antivirale partielle ou complète (tableau), aucune étude clinique d'efficacité de phase III n'a encore été publiée. Cependant, les données actuelles suggèrent que la fréquence des différentes sous-populations lymphocytaires (en particulier les cellules T souches mémoires [TSCM]) [6] est un élément essentiel pour l'expansion in vivo des CTL et la persistance de la réponse antivirale, plus que la quantité totale de CTL injectés (3, 7). À l'exception des CTL anti-EBV (virus d'Epstein-Barr), la prise en charge des réactivations virales dans le contexte de greffe de CSH se place actuellement en dernière ligne, pour des infections virales persistantes et/ou résistantes aux antiviraux. Cependant, l'avancement des connaissances dans ce domaine suggère que de meilleurs résultats sont attendus pour la prise en charge des réactivations virales à un stade plus précoce. Dans ce sens, l'ECIL-6 (2016) inclut dans ses recommandations, et selon des niveaux croissants de preuve, l'administration de CTL anti-EBV en prophylaxie mais aussi en préemptif ou en première et deuxième lignes de traitement dans l'indication de syndromes lymphoprolifératifs post-HSCT (8).

Perspectives

Comme alternative à la prise en charge pharmacologique, le transfert adoptif de CTL antiviraux dans le contexte de greffe de CSH offre des résultats prometteurs avec une toxicité limitée et une réponse antivirale globale durable. Des précisions sont nécessaires concernant la répétition des injections, ainsi que l'efficacité comparative versus placebo ou traitement pharmacologique seul. Un essai clinique multicentrique européen de phase III comparatif (TRACE) doit débuter courant 2019 afin de conclure sur l'efficacité et la toxicité des CTL multiviraux administrés en cas d'échec d'un traitement antiviral. Au regard de ces données, il est espéré que le transfert adoptif de CTL antiviraux évolue vers une prise en charge plus précoce des patients, en vue de limiter les durées et les coûts d'hospitalisation, d'éviter la diminution de la qualité de vie associée aux infections post-HSCT ainsi que les effets indésirables des traitements antiviraux. Les indications pour le transfert adoptif de CTL pourront être étendues aux patients transplantés d'organe, ainsi que pour une gamme plus vaste de virus cibles, comme les CTL anti-BK virus visant à diminuer la morbidité de la cystite hémorragique associée à sa réactivation chez le patient receveur de CSH (9). Les évolutions technologiques telles que les CAR (Chimeric Antigen Receptor) pourraient optimiser les techniques de production des CTL antiviraux, mais aussi renforcer l'activité des CAR-T cells ciblant les hémopathies malignes en utilisant des CTL antiviraux transduits : l'activation de la CAR-T cell via le TCR natif spécifique de virus latent lors d'une stimulation ou réactivation virale pourrait contribuer à accroître la persistance de leur activité anticancéreuse, tout en limitant les risques d'infection virale grave post-HSCT, et ce même après élimination de la cible tumorale (10).

Conclusion

Dans la prise en charge des infections virales post-HSCT, l'immunothérapie par transfert adoptif de CTL antiviraux offre des résultats encourageants en termes de réponse antivirale et de profil de toxicité, ainsi que la perspective d'un élargissement de leur champ d'application. Le perfectionnement des méthodes de production des CTL antiviraux reste un enjeu essentiel, notamment avec le développement de banques de CTL ainsi que l'automatisation de la production par sélection immunomagnétique, pour rendre accessible cette immunothérapie au plus grand nombre de patients.■


FIGURES

Références

1. Menger L et al. TALEN-mediated genetic inactivation of the glucocorticoid receptor in cytomegalovirus-specific T cells. Blood 2015;126(26):2781‑9.

2. Cruz CR et al. Adverse events following infusion of T cells for adoptive immunotherapy: a 10-year experience. Cytotherapy 2010;12(6):743‑9.

3. Qian C et al. Viral-specific T-cell transfer from HSCT donor for the treatment of viral infections or diseases after HSCT. Bone Marrow Transplantation 2018;53(2):114‑22.

4. Bollard CM et al. T cells for viral infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Blood 2016;127(26):3331‑40.

5. Melenhorst JJ et al. Allogeneic virus-specific T cells with HLA alloreactivity do not produce GVHD in human subjects. Blood 2010;116(22):4700‑2.

6. Qian C et al. Curative or pre-emptive adenovirus-specific T cell transfer from matched unrelated or third party haploidentical donors after HSCT, including UCB transplantations: a successful phase I/II multicenter clinical trial. J Hemato Oncol 2017;10(1):102.

7. Busch DH et al. Role of memory T cell subsets for adoptive immunotherapy. Seminars in Immunology 2016;28(1):28‑34.

8. Styczynski J et al. Management of Epstein-Barr Virus infections and post-transplant lymphoproliferative disorders in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Sixth European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) guidelines. Haematologica 2016;101(7):803‑11.

9. Tzannou I et al. Off-the-Shelf Virus-Specific T Cells to Treat BK Virus, Human Herpesvirus 6, Cytomegalovirus, Epstein-Barr Virus, and Adenovirus Infections After Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol 2017;35(31):3547‑57.

10. Tanaka M et al. Vaccination targeting native receptors to enhance the function and proliferation of chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells. Clinical Cancer Research 2017;23(14):3499‑509.

Liens d'interêts

M. Gauthier déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

C. Laroye et D. Bensoussan n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

auteur
Dr Mélanie GAUTHIER

Interne
Unité de Thérapie Cellulaire, CHRU Nancy, Nancy
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
Mots-clés