Dossier

Approches théranostiques dans le traitement des hémopathies lymphoïdes - Peut-on prévoir la résistance aux inhibiteurs de signalisation du BCR ?

Mis en ligne le
27 juin 2016
Auteur
  • Pr Loïc YSEBAERT

Les paradigmes de traitement des lymphomes B ont récemment été profondément remaniés par la mise à disposition d'agents ciblant les voies de signalisation du récepteur pour l'antigène des lymphocytes B : le B-Cell Receptor (BCR). L'ibrutinib est capable de bloquer BTK (Bruton Tyrosine Kinase) et l'idélalisib est un inhibiteur spécifique de la sous-unité catalytique p110 delta de la PI3Kinase (phosphatidylinositol-3kinase) , qui n'inhibe pas les isoformes alpha, bêta ou gamma. Ces 2 kinases sont cruciales dans le maintien d'un signal BCR chronique tel que présenté par certains lymphomes. Nous connaissons déjà, en aval de ces 2 kinases, les “courroies de transmission” cellulaires qui, si elles sont activées indépendamment de la voie canonique BCR/PI3K/BTK, rendent complètement inefficaces ces nouvelles molécules. Dans cet article, les différents mécanismes qui entraînent une résistance à l'ibrutinib et/ou à l'idélalisib sont présentés dans divers modèles de lymphomes B.

Le lymphocyte B reconnaît des antigènes par son récepteur, le BCR, et des patterns moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) par certains Toll-Like Receptors (TLR), dans un contexte inflammatoire chronique qui stimule d'autres récepteurs (par exemple, le récepteur TNF, CD40, le récepteur à la lymphotoxine , etc.). La chronicité de ces signaux, associée à des aberrations génétiques, expose à la lymphomagenèse.

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