CAR-T cells : une nouvelle carte à jouer pour les lymphomes ? – Du rationnel scientifique aux applications cliniques
Après une longue phase de développement scientifique, les lymphocytes T autologues modifiés pour exprimer un récepteur chimérique combinant la reconnaissance spécifique d'un anticorps et les voies d'activation d'une cellule cytotoxique, les CAR-T cells, ont récemment fait irruption dans l'arsenal thérapeutique. Leur utilisation repose sur l'amélioration de la connaissance et de la compréhension des mécanismes de l'immunité antitumorale. Dans les lymphomes B, différents types de CAR-T cells ciblant l'antigène CD19 ont été développés et appliqués dans une série d'essais thérapeutiques. Ces essais varient selon la construction du CAR, la sélection des patients, les modalités de prétraitement, mais donnent globalement des résultats très encourageants. Les effets secondaires associés à l'administration de CAR-T cells, essentiellement réversibles, découlent de leur activité mais nécessitent une surveillance étroite des patients. L'application des CAR-T cells à d'autres types de lymphomes est également en cours de développement. Enfin, l'ingénierie moléculaire visant à améliorer encore les capacités de ces nouvelles cellules continue de progresser.
Liens d'interêts
A. Marouf déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
G. Salles déclare avoir des liens d’intérêts avec Celgene, Kite/Gilead et Novartis en dehors de la rédaction de cet article.
auteur
Pr Gilles SALLES
Médecin
Hématologie
Centre hospitalier Lyon-Sud, Hospices civils de Lyon, Lyon
France
Contributions et liens d'intérêts
- centre(s) d’intérêt
-
Onco-théranostic,
Oncologie hématologie - thématique(s)
- Lymphomes
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Figure 1. Représentation schématique d’une CAR-T cell de 2e génération : lymphocyte T exprimant un récepteur chimérique capable de reconnaître l’antigène tumoral spécifique sans recours à une cellule présentatrice d’antigène (indépendamment du système TCR/HLA).
Figure 2. TEP-TDM avant et après traitement par CAR-T cells (essai clinique) dans le cadre d’un lymphome folliculaire primo-réfractaire à 4 lignes thérapeutiques successives, chez une patiente âgée de 63 ans : obtention d’une RC à 3 mois après réinjection des CAR-T cells.
Figure 3. Évolution de la place des CAR-T cells dans l’arsenal thérapeutique des lymphomes de l’adulte.
Figure 4. Représentation schématique des générations successives de CAR-T cells et des nouvelles modélisations à l’essai.
| Étude | Type de CAR (cible/costimulation) |
Pathologie(s) concernée(s) | Bridging (%) | Taux de réponse objective | Taux de réponse complète | SSP médiane (% à 12 mois) | Suivi médian |
Place dans l’arsenal thérapeutique |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ZUMA-1 | Axi-cel (CD19/CD28) |
LBDGC, LFt, LPM | Non autorisé | 84 % | 58 % | 5,9 mois (44 %) |
15,4 mois | 3e ligne |
| JULIET | Tisagenlecleucel (CD19/4-1BB) | LBDGC, LFt | Autorisé (93 %) | 54 % | 40 % | 2,9 mois (ND) | 14 mois | 3e ligne |
| TRANSCEND | Liso-cel (CD19/4-1BB) | LBDGC, LFt, LF grade 3B, LCM | Autorisé (ND) | 75 % | 56 % | Non atteinte | ND | 3e ligne |
| AXI-CEL SOC | Axi-cel (CD19/CD28) |
LBDGC, LFt, LPM | Autorisé (55 %) | 81 % | 57 % | 6,18 mois (ND) | 3,9 mois | 3e ligne |
| REAL-LIFE LYSA |
Axi-cel, tisagenlecleucel | LBDGC, LFt, LPM, LZMt | Autorisé (93 %) | ND | ND | 54 % à M3 (médiane non atteinte) | 3 mois | 3e ligne selon AMM |
| BELINDA | Tisagenlecleucel (CD19/4-1BB) | LBDGC | Autorisé | En cours | En cours | En cours | En cours | Randomisation CAR-T versus autogreffe en 2e ligne |
| ZUMA-7 | Axi-cel (CD19/CD28) |
LBDGC, LF | Non autorisé | En cours | En cours | En cours | En cours | Randomisation CAR-T versus autogreffe en 2e ligne. Fin des inclusions |
| TRANSFORM | Liso-cel (CD19/4-1BB) | LBDGC, LFt, LPM, LF grade 3B, LGCBRTH | Autorisé | En cours | En cours | En cours | En cours | Randomisation CAR-T versus autogreffe en 2e ligne |
| ZUMA-2 | Axi-cel (CD19/CD28) |
LCM | Autorisé | En cours | En cours | En cours | En cours | 3e ligne chez des patients préalablement autogreffés ou non |
| ZUMA-5 | Axi-cel (CD19/CD28) |
LF, LZM | Autorisé | En cours | En cours | En cours | En cours | 3e ligne chez des patients préalablement autogreffés ou non |
| ELARA | Tisagenlecleucel (CD19/4-1BB) | LF (sauf grade 3B) |
Autorisé | En cours | En cours | En cours | En cours | 3e ligne chez des patients préalablement autogreffés ou non |
LBDGC : lymphome B diffus à grandes cellules ; LCM : lymphome à cellules du manteau ; LF : lymphome folliculaire ; LFt : lymphome folliculaire transformé ; LGCBRTH : lymphome à grandes cellules B riche en cellules T/histiocytes ; LPM : lymphome primitif du médiastin à grandes cellules B ; LZM : lymphome de la zone marginale ; LZMt : lymphome de la zone marginale transformé.
| Étude | Type de CAR (cible/costimulation) |
Pathologie(s) concernée(s) | Thérapeutique associée |
|---|---|---|---|
| ZUMA-6 | Axi-cel (CD19/CD28) |
LBDGC | Atézolizumab (anticorps anti-PD-1) |
| PORTIA | Tisagenlecleucel (CD19/4-1BB) | LBDGC | Pembrolizumab (anticorps anti-PD-1) |
| PLATFORM | Liso-cel (CD19/4-1BB) |
LBDGC, LF grade 3B | Durvalumab (anticorps anti-PD-1) ou CC-122-avadomide (immunomodulateur) |
| NCT03876028 | Tisagenlecleucel (CD19/4-1BB) | LBDGC | lbrutinib (inhibiteur BTK) |
| ZUMA-11 | Axi-cel (CD19/CD28) |
LBDGC, LGCBRTH, LFt | Utomilumab (agoniste 4-1BB) |
LBDGC : lymphome B diffus à grandes cellules ; LCM : lymphome à cellules du manteau ; LF : lymphome folliculaire ;
LFt : lymphome folliculaire transformé ; LGCBRTH : lymphome à grandes cellules B riche en cellules T/histiocytes ;
LZM : lymphome de la zone marginale ; LZMt : lymphome de la zone marginale transformé.
