Classification des carcinomes de l'endomètre

L'adénocarcinome de l'endomètre est la tumeur maligne la plus fréquente du corps utérin. En 2012, en France, l'incidence du cancer de l'endomètre (CE) est de 7 275 nouveaux cas, et il est responsable de 2 025 décès. Il représente ainsi, en incidence, le quatrième cancer de la femme, et en mortalité le huitième cancer de la femme, en France. L'âge moyen au diagnostic est de 68 ans. Le pronostic est bon, avec une survie à 5 ans de 84,5 % tous stades et types histologiques confondus. Ce pronostic favorable des CE est en partie dû à un diagnostic précoce, mais surtout à la prédominance du type histologique endométrioïde, qui représente 80 % des CE. En effet, ce pronostic s'assombrit pour les autres types histologiques (taux de survie à 5 ans de 40 %) et en cas d'essaimage ganglionnaire ou péritonéal à distance.

Classification histologique des carcinomes de l'endomètre

Du point de vue histologique, les CE se distinguent en 2 types majoritaires : endométrioïde et non endométrioïde.

Carcinome de type endométrioïde

Le carcinome de type endométrioïde représente la forme majoritaire des CE (80 %). Il se développe au sein d'une hyperplasie glandulaire avec atypies résultant de lésions précancéreuses qui surviennent lors d'une hyper-estrogénie prolongée (1). L'architecture d'un carcinome endométrioïde est le plus souvent tubulo­glandulaire, cribriforme ou, parfois, en nappes confluentes. Les cellules tumorales sont cylindriques, stratifiées et présentent des atypies cytonucléaires variées. Un carcinome endométrioïde peut présenter des zones de métaplasie mucineuse, malpighienne (dans 25 à 50 % des cas) ou fusiformes. Le grade histo­pronostique défini par la FIGO (Fédération internationale de gynécologie-obstétrique) est uniquement appliqué au carcinome de type endométrioïde. Il est basé sur l'architecture et les atypies cytonucléaires (2). Tout d'abord, l'architecture est classée : G1, G2 et G3 avec respectivement moins de 5 %, entre 6 et 50 %, et plus de 50 % de zones solides. Puis, si les atypies cytonucléaires sont très importantes (sévères et affectant plus de 50 % des cellules), G1 passe en G2 et G2 en G3.

Carcinome non endométrioïde

Les autres CE sont non hormonodépendants, moins fréquents (20 % des CE) et de moins bon pronostic (3). À l'histologie, ils correspondent à un carcinome séreux ou à cellules claires ou à un carcinosarcome. Histologiquement, un carcinome séreux est constitué par une prolifération tumorale d'architecture papillaire ou solide avec des calcosphérites. Les atypies cyto­nucléaires sont marquées, avec de nombreuses mitoses. Le carcinome à cellules claires comporte un poly­morphisme architectural et cellulaire. L'architecture peut être papillaire, glandulaire ou solide. Les cellules tumorales peuvent être claires ou oxyphiles. Le dia­gnostic repose surtout sur les atypies cytonucléaires, avec la présence de cellules “en clou de tapissier”. Le carcino­sarcome, quant à lui, associe un contingent épithélial malin avec, souvent, un contingent à cellules claires ou séreux et un contingent mésenchymateux malin.

Carcinome mixte

Il correspond à l'association d'un carcinome endométrioïde avec un autre type histologique de mauvais pronostic, le carcinome séreux étant le plus fréquent. Pour le dia­gnostic d'un carcinome mixte, la composante minoritaire doit représenter au moins 5 % de l'ensemble des cellules (OMS 2014) ; le contingent à cellules claires doit quant à lui représenter au moins 50 % de l'ensemble (proposition du GOG Pathology Committee). Le pronostic de la composante minoritaire est celui du carcinome endométrial s'il est supérieur à 25 % ; ce pourcentage est cependant discuté.

Carcinomes indifférenciés et carcinomes dédifférenciés

Le carcinome dédifférencié renferme un contingent indifférencié, représentant au moins 40 % de la tumeur, et un contingent de carcinome endométrioïde de grade 1 ou 2. Il est différent du carcinome indifférencié (sans aucune différenciation), qui est associé à un abondant infiltrat lymphocytaire et est de mauvais pronostic.

Formes rares

Cette classe regroupe le carcinome épidermoïde, le carcinome mucineux (défini par la présence de mucosécrétion dans plus de 50 % des cellules tumorales) et le carcinome neuroendocrine à petites cellules (comparable à la forme pulmonaire).

Classification histomoléculaire classique

En 1982, Bokhman avait proposé de regrouper les CE en 2 groupes anatomocliniques, type I et type II, se différenciant sur le plan épidémiologique, clinique, histologique et pronostique (4). Les avancées de la biologie moléculaire sont venues par la suite corroborer cette classification binaire, en identifiant des altérations génétiques récurrentes (tableau).

Le type I est le plus commun (80 % des cas), caractérisé par des carcinomes de type endométrioïde, hormono­sensible, diploïde et de bon pronostic. Un certain nombre d'anomalies moléculaires ont été décrites : wild-type, perte de PTEN, mutation du gène de la β-­caténine, instabilité microsatellitaire (associée au syndrome de Lynch ou dans les formes sporadiques : 30 % des cas).

Le type II, beaucoup plus rare (15 à 20 % des cas), présente un risque métastatique plus élevé, combiné à un mauvais pronostic. À l'histologie, il correspond principalement au carcinome séreux ou à cellules claires. À l'inverse des carcinomes endométrioïdes, où l'hyperplasie atypique des glandes constitue la première étape vers la néoplasie, les carcinomes séreux ou à cellules claires dérivent d'une transformation maligne du revêtement épithélial de surface. Ils se développent le plus souvent sur des lésions de carcinome intra-épithélial dans un contexte de muqueuse atrophique. Au niveau moléculaire, ces carcinomes sont aneuploïdes et mutés pour p53.

Alors que cette classification binaire a commencé à s'intégrer dans les algorithmes de prise de décision clinique définissant des patients à haut risque, leur valeur pronostique reste sous-optimale, puisque 20 % des CE de type I rechutent, tandis que 50 % des CE de type II ne rechutent pas (4). De plus, 15 à 20 % des carcinomes endométrioïdes sont en fait de haut grade, et leur place dans ce modèle binaire n'est pas claire (5, 6).

Il semble par conséquent évident que les CE représentent un groupe hétérogène de maladies présentant des caractéristiques génétiques et moléculaires distinctes.

Vers une nouvelle classification moléculaire : apport du TCGA

Les analyses génomiques récentes du TCGA (The Cancer Genome Atlas), combinant des analyses génomiques, transcriptomiques et protéomiques effectuées sur 373 CE de type endométrioïde et séreux (7), ont permis d'établir une nouvelle classification purement moléculaire, en identifiant 4 classes de tumeurs, du meilleur au plus mauvais pronostic :

• Ultra-mutées “POLE” : caractérisées par des carcinomes endométrioïdes de haut grade, avec mutations dans le domaine exonucléase du gène de la polymérase ε (POLE) impliqué dans la réplication et la réparation de l'ADN, des transversions fréquentes de CgA avec une charge de mutations élevée et un excellent pronostic.
  

• Hyper-mutées avec instabilité microsatellitaire (MSI) : 30 à 40 % des CE endométrioïdes présentent une perte de protéines de la voie de réparation MMR (MissMatch Repair) [MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2] consécutive à l'hyper­méthylation du promoteur de MLH1 dans des cas sporadiques, ou des mutations dans l'un des gènes dans le cas d'un syndrome de Lynch héréditaire (8). Les défauts de la voie MMR entraînent des altérations dans de courtes séquences répétées d'ADN (instabilité microsatellitaire [MSI]). En tant que tel, le statut MSI est la preuve phénotypique des défauts de la voie MMR et explique probablement la forte charge mutationnelle observée dans ces tumeurs dites “MSI hyper-mutées”.
  

• Le CE à faible nombre de copies, “MSS” (stabilité microsatellitaire) regroupe la majeure partie des CE endométrioïdes, affichent un faible taux de mutations et de variations du nombre de copies (SCNA) et sont associées à un pronostic intermédiaire.
  

• Le CE à nombre de copies élevé, “serous-like” comprend les tumeurs séreuses et 25 % des CE endométrioïdes de haut grade, présentent peu de mutations (surtout des mutations de TP53), mais une instabilité génomique significative avec nombreuses SCNA et un mauvais pronostic. Ce groupe se rapproche des carcinomes séreux de haut grade de l'ovaire et des carcinomes basaloïdes du sein, mais présente plus de mutations de PIK3CA, FBXW7, PPP2R1A et ARID1A que ces 2 types de carcinomes.
  

Ainsi, ces études génomiques du TCGA ont permis d'affiner la classification des CE et mis en exergue l'hétérogénéité des CE endométrioïdes de haut grade, dont un quart sont de mauvais pronostic et caractérisés par un “nombre de copies élevé”, et un autre quart sont quant à eux de bon pronostic, “POLE ultra-muté”.

Vers une application en clinique de la classification moléculaire

Des efforts ont été faits pour classer les CE dans ces 4 sous-groupes moléculaires en utilisant des techniques disponibles en routine. Les cohortes des essais, de type transPORTEC, ont permis la mise en application de cette classification moléculaire, en routine, en utilisant des techniques immunohistochimiques et moléculaires de routine (9, 10) [figure 1].

Tout d'abord, une immunohistochimie avec les anticorps testant le MMR et le syndrome de Lynch est utilisée (MSH6, PMS2, MLH1, MSH2). Si les protéines ne sont pas exprimées, il s'agit du groupe “MSI”. Si les protéines sont normalement exprimées, on recherche la mutation du gène POLE. S'il y a une mutation, il s'agit du groupe “POLE”. S'il n'y en a pas, une expression immuno­histochimique de la P53 est recherchée. Si le profil d'expression est celui de P53 muté (> 75 % d'intensité forte ou complètement éteint), il s'agit du groupe “serous-like” (P53 muté), et si a un profil d'expression sauvage, il s'agit du groupe 3 moins muté (que les auteurs nomment NSMP [Non Specific Molecular Profile].

Ce modèle, connu sous le nom de ProMisE (Proactive Molecular risk classification tool for Endometrial cancers), a montré une corrélation avec le suivi. Les groupes MSI et POLE n'ont pas développé de métastase à distance, alors qu'il y a eu 50 % et 39 % de métastases à distance à 5 ans dans les groupes P53 mutée et NSMP, respectivement. La survie sans maladie à 5 ans est de 93 % dans le groupe POLE, 95 % dans le groupe MSI versus 42 % dans le groupe muté et 52 % dans le groupe sauvage (NSMP) [10].

Ainsi, cette classification moléculaire permettra d'ouvrir dans un avenir proche de nouvelles opportunités pour une stratification thérapeutique selon le sous-type moléculaire, engendrant ainsi une désescalade thérapeutique (11) [figure 2]. Des essais cliniques sont en cours, notamment l'essai clinique PORTEC-4a, qui vise à comparer, dans les CE de stade précoce et à risque intermédiaire ou élevé, le traitement standard (curiethérapie vaginale) au traitement adjuvant choisi selon le profil de risque individuel en intégrant le sous-type moléculaire (favorable : observation, intermédiaire : curithérapie vaginale, défavorable : radiothérapie externe).

Conclusion

Grâce aux nombreuses avancées technologiques ainsi qu'aux nombreux efforts mis en place pour caractériser les cancers de l'endomètre ces dernières décennies, une nouvelle classification a vu le jour. Elle distingue 4 groupes moléculaires de CE à pronostic croissant: 1) POLE ultra-­mutés; 2) MSI hyper-mutés; 3) à faible nombre de copies et 4) à nombre de copies élevé (type séreux). Cette nouvelle classification va permettre un meilleur diagnostic des patientes, une meilleure prise en charge chirurgicale et thérapeutique, engendrant ainsi une désescalade thérapeutique. De plus, la multitude d'études réalisées sur ces carcinomes a permis de générer un grand nombre de données désormais disponibles. Il serait primordial dans l'avenir d'en tirer parti en les intégrant dans cette nouvelle classification, pour offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patientes.■