Congrès/Réunion

Flash biomarqueurs au congrès américain en oncologie clinique

Mis en ligne le 26/09/2018

Mis à jour le 09/10/2018

Auteurs : F. Penault-Llorca

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Cette année, la devise du 54e congrès américain en oncologie clinique était “Delivering discoveries: expanding the area of precision medecine” : comme vous pouvez l'imaginer, les biomarqueurs ont donc été une fois de plus en première ligne. Beaucoup, beaucoup d'immunothérapie (IO), et bien sûr une place d'honneur pour le thorax ! Mais commençons par RET

Ciblage des anomalies de RET dans différents types tumoraux

Des mutations de RET sont détectées dans les carci­nomes médullaires de la thyroïde (plus de 90 % des cas héréditaires et plus de 60 % sporadiques), et des gènes de fusion impliquant le gène RET sont aussi présents dans certains carcinomes différenciés de la thyroïde réfractaires à l'iode, avec une prévalence de 10-20 %. Les fusions RET sont également détectées, avec une très faible fréquence (< 2 %), dans d'autres types de tumeurs comme les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), les cancers pancréatiques, etc. Il existe alors une importante addiction oncogénique.

Drillon et al. (abstr. 102) ont présenté l'étude LIBRETTO-001, qui a testé le LOXO-292, un inhibiteur de tyrosine kinase de nouvelle génération hautement sélectif de RET chez 82 patients (49 avec fusion CBNPC, thyroïde, pancréas), 29 carcinomes médullaires thyroïdiens présentant une mutation de RET et 4 tumeurs autres sans anomalies de RET. Les résultats sont très impressionnants. Les taux de réponses objectives étaient de 77 % dans les CBNPC avec gène de fusion, de 78 % dans les autres tumeurs avec gène de fusion (pancréas, thyroïde) et de 45 % dans les carcinomes médullaires de la thyroïde avec mutations de RET. Aucune réponse n'a été observée dans le groupe des tumeurs sans altération de RET. Les réponses sont importantes et durables (91 % des patients avec anomalies de RET enrôlés dans l'étude sont encore sous traitement, dont tous les patients répondeurs), indépendantes des partenaires de fusion, du type de mutation et des traitements antérieurement reçus. Le traitement présente un bon profil de tolérance. Cette stratégie thérapeutique avec le LOXO-292 fera certainement prochainement partie de l'arsenal thérapeutique pour des tumeurs avec altérations de RET. Le screening pourrait se faire par IHC (immunohistochimie) avec confirmation par PCR (mutations), FISH ou NGS (Next-Generation Sequencing) ciblée de type ARCHER. Dans les CBNPC, où un screening moléculaire est déjà en place, il faut rajouter la recherche des fusions RET.

Les cancers bronchiques non à petites cellules

L'évaluation du statut PD-L1 confirme son importance dans la sélection des patients en vue du traitement d'un CBNPC par IO en première ligne, entraînant l'élaboration de nouveaux algorithmes de prise en charge tels que ceux présentés par Solange Peters en session éducationnelle (figure 1). Plus le statut PD-L1 est élevé, plus la survie (globale) est longue (KEYNOTE 024, 042, 189). Pour des groupes réputés peu sensibles à l'IO, comme les patients porteurs de tumeurs avec des mutations d'EGFR , des réarrangements d'ALK ou une expression faible de PD-L1, des combinaisons thérapeutiques peuvent améliorer le taux de survie (figure 2).

Par exemple, chez des patients atteints de cancers non épidermoïdes, l'association atézolizumab + bévacizumab + carboplatine + paclitaxel (Socinski MA et al., abstr. 9002) améliore la survie globale par rapport au bras contrôle de chimiothérapie seule dans tous les groupes d'expression de PD-L1, mais aussi en cas de tumeurs mutées sur EGFR ou avec des réarrangements d'ALK et en cas de métastases hépatiques.

La charge mutationnelle n'était pas en reste. Dans l'essai au schéma complexe de stratégie de première ligne en phase III, CheckMate 227 (Borghaei H et al.,abstr. 9001), incluant les CBNPC de tous sous-types histologiques (a priori non mutés) en 2 cohortes parallèles selon l'expression tumorale de PD-L1, inférieure ou supérieure à 1 %, un amendement a introduit l'évaluation de la charge mutationnelle ou Tumor Mutation Burden (TMB). Les résultats de cette étude (dont la méthodologie a toutefois été challengée par le discutant) sont très intéressants. Ils montrent dans le groupe négatif pour PD-L1 (< 1 %), qu'un bénéfice de l'immunothérapie (nivolumab – ipilumumab ou nivolumab + chimiothérapie) est présent uniquement en cas de TMB élevée (> 10 mutations/­Mb) [figure 3] (1).

Les cancers bronchiques à petites cellules

Concernant le cancer bronchique à petites cellules (CBPC), le premier espoir réside dans l'IO, avec des taux de réponses faibles (8-18,7 %) mais durables, et des réponses plus importantes en cas d'expression de PD-L1 (35,7 % pour le pembrolizumab, contre 6 % en cas de PD-L1 négatif) [Chung HC et al., abstr. 8506]. Le second espoir est l'approche anticorps bispécifique avec le rovalpituzumab tésirine (rova-T). La cible cellulaire est DLL3, déterminée par test immunohistochimique. L'essai de phase II TRINITY (Carbone DP et al., abstr. 8507) évalue le bénéfice du rovalpituzumab tésirine en troisième ligne et au-delà chez des patients atteints d'un CBPC. Un taux élevé de DLL3 (≥ 75 % des cellules tumorales) était retrouvé chez deux tiers des patients. Les résultats restent modestes (19,7 % de survie en cas de DLL3 élevé) mais démontrent une réelle activité biologique dans une population pourtant résistante et traitée tardivement. Les résultats des essais en cours, à des phases plus précoces du CBPC, sont attendus prochainement.

Le mésothéliome

Une étude a particulièrement retenu mon attention, celle de Vasiliki Panou (abst. 8564), qui a évalué de possibles facteurs de prédisposition génétique au développement de mésothéliomes. En effet, si l'amiante est une cause reconnue de mésothéliome, seule une faible proportion des patients exposés développe cette tumeur rare, et, à l'opposé, des mésothéliomes sont diagnostiqués sans qu'une exposition à l'amiante puisse être retrouvée. Cette étude monocentrique a exploré la présence éventuelle de mutations germinales (panel de 83 gènes) chez 189 patients atteints de mésothéliomes. La population était composée de 69 % d'hommes, avec 78 % de mésothéliomes pleuraux. L'exposition à l'amiante était certaine dans 53 % des cas, probable dans 11 %, possible dans 18 % et non retrouvée dans 18 %. Un antécédent familial de cancer au premier degré était identifié dans 14 % des cas. Des mutations germinales ont été détectées dans 12 % des cas (23 sur 198) [figure 4]. La question de la prédisposition génétique était également posée dans l'étude présentée par Raffit Hassan (abst. 8504). D'après ces 2 études, les mutations de BAP1 concernent 25 à 60 % des mutations germinales. Ces anomalies constitutionnelles sont plus fréquentes en cas d'âge jeune, d'atteinte péritonéale, d'antécédent de cancer, ce qui pourrait justifier, dans ces groupes de patients, la recherche de mutations germinales.

Le cancer de l'ovaire

Les défauts du système de réparation des dommages de l'ADN (DDR) peuvent entraîner une instabilité génomique et se traduire par une augmentation du TMB dans plusieurs types de cancers. La valeur pronostique du TMB et l'association entre DDR et TMB dans le cancer de l'ovaire a été évaluée par l'équipe chinoise de Wenjuan Tian (abstr. 5512) à partir de l'analyse in silico de tumeurs épithéliales de l'ovaire de la cohorte du TCGA (The Cancer Genome Atlas) [434 patients], puis validée sur une cohorte de 92 patientes chinoises. Une altération de la réparation de l'ADN était définie par une anomalie génétique d'au moins 1 gène sur les 21 retenus comme étant impliqués dans différentes voies de la réparation (HRR, NHEJ, BER, etc.), et le TMB était défini comme le nombre total de mutations somatiques non synonymes dans la région codante de l'ADN tumoral. Des altérations de la réparation ont été retrouvées dans presque 30 % des cas. Les gènes le plus fréquemment mutés étaient POLE (21 %), BRCA1 (5,1 %), BRCA2 (4,1 %), ATM (3,0 %), FANCA (2,5 %), PALB2 (2,3 %), FANCD2 (2,1 %) et ATR (2,1 %) dans la cohorte du TCGA, et BRCA1 (12,9 %), BRCA2 (10,8 %), ATM (5,4 %), RAD51 (3,2 %), BRIP1 (3,2 %), FANCD2 (3,2 %) et PALB2 (3,2 %) dans la cohorte chinoise. Toute altération de la DDR était significativement associée à une TMB plus élevée à la fois dans la TCGA (p < 0,001) et dans la cohorte chinoise (p = 0,021). En cas de double altération de DDR ou de comutation de TP53 et de DDR, le taux de TMB est encore significativement plus élevé. Une forte charge mutationnelle est associée à de meilleurs taux de survie sans maladie et de survie globale chez les patientes atteintes de cancers de l'ovaire. De plus, ces données pourraient justifier l'utilisation de l'IO chez des patientes présentant une anomalie de la réparation, la charge mutationnelle étant un facteur prédictif de la réponse à l'IO.

Les cancers du sein

Toujours pas de biomarqueurs prédictifs de la réponse aux traitements anti-HER2 ou aux inhibiteurs du cycle cellulaire, des résultats mitigés des inhibiteurs d'AKT, de l'IO… Bref, peu de choses excitantes à part l'arrivée des inhibiteurs de PARP et des données de désescalade thérapeutique.

Changement de pratique : TAILORx , une nouvelle donne pour les cancers du sein RH+, HER2−, pN0

(Sparano JA et al., abstr. LBA1)

Depuis 2 ans qu'on les attendait… Les données de survie du groupe intermédiaire de l'essai TAILORx (NCI-ECOG-ACRIN) ont été à la hauteur de l'attente !

Pour mémoire, l'essai TAILORx a enrôlé plus de 10 000 patientes atteintes d'un cancer du sein RH+, HER2−, pN0. Les patientes étaient réparties en 3 bras selon les résultats du test Oncotype DX® (Genomic Health). Les patientes dont le RS (Recurrence Score) était inférieur à 11, considérées comme à bas risque, recevaient 5 ans d'hormonothérapie ; celles dont le RS était supérieur à 25 recevaient une chimiothérapie suivie d'une hormonothérapie. Les patientes dont le RS se situait entre 11 et 25 (risque intermédiaire) étaient randomisées entre les 2 options thérapeutiques dans le cadre d'un essai de non-infériorité. Les données de survie du groupe RS < 11 étaient déjà connues, avec une survie globale à 5 ans de 98 %. Sur un suivi médian de 7,5 ans, la chimiothérapie ne montre pas de bénéfice dans le groupe RS 11-25. Les données à 9 ans montrent des résultats identiques dans les 2 bras pour la survie sans maladie (83,3 versus 84,3 %), la durée de réponse (94,5 versus 95,0 %) et la survie globale (93,9 versus 93,8 %). De plus, dans une analyse en sous-groupes menée a posteriori, on note, chez les patientes de 50 ans ou moins, un bénéfice de la chimiothérapie pour un RS de 16-25. Parmi les 30 % de patientes dont le RS était supérieur à 25, le taux de rechute à distance était de 13 %, malgré la chimiothérapie, ce qui suggère qu'il faut trouver des traitements plus efficaces dans ce groupe.

Cette étude prospective montre que la chimiothérapie pourrait être évitée à 70 % des patientes RH+, HER2−, pN0, et en particulier à :

  • toute femme de plus de 50 ans dont le RS ne dépasse pas 25 (soit 85 % des cas de cancer du sein de cette tranche d'âge) ;
  • toute femme de 50 ans ou moins dont le RS ne dépasse pas 15 (soit 40 % des cas de cancer du sein de cette tranche d'âge).

Lisa Carey, qui discutait cette présentation, a rappelé que TAILORx ne répondait pas à la question de la durée de l'hormonothérapie. Mais elle a conclu en disant que “toute femme avec un cancer du sein RH+, HER2−, pN0 devrait bénéficier de ce test pour éviter une chimiothérapie inutile”. Enfin, elle a souligné que la valeur du RS pour les patientes N+ à risque élevé sera fournie par l'essai prospectif RxPONDER. En France, il est probable qu'une partie des patientes de l'étude TAILORx n'auraient pas été soumises au test moléculaire, car elles présentaient un risque clinique très faible. Mais les données sont là, prospectives et significatives. Une autre critique porte sur les seuils de cette étude, qui sont différents des seuils du test en pratique clinique. Il faut rappeler ici que cette diminution des seuils (11 au lieu de 18 comme borne inférieure des bas risques et 25 au lieu de 30 par rapport aux seuils initiaux préconisés, avait été imposée par le National Institutes of Health, il y a plus de 10 ans, aux investigateurs de cette étude de désescalade thérapeutique pour des raisons de sécurité, par crainte d'une baisse excessive du nombre de chimiothérapies qui aurait pu représenter un risque pour les patientes.

Les cancers ORL

La détermination du statut HPV (virus du papillome humain) est indispensable pour les patients atteints de tumeurs de l'oropharynx ou d'adénopathies sans primitif retrouvé. Les stratégies thérapeutiques vont être de plus en plus différenciées selon l'oncogenèse des tumeurs des voies aérodigestives supérieures (VADS) en fonction de la présence ou l'absence d'une infection à HPV (désescalade thérapeutique si HPV+). Si le test de référence est la recherche d'ARNm codant pour E6, ce test reste encore peu implémenté en pratique clinique. Ainsi, la détermination par IHC avec le test p16 sur la tumeur s'est développée en routine. Cependant, ce test est imparfait, car il surestime de jusqu'à près de 30 % le taux d'infections à HPV dans certaines études. J'ai retenu une approche PCR combinée, proposée par l'équipe de Chicago de S. Kochanny et al. , qui associe p16 en IHC et PCR multiplex. La spécificité et la sensibilité sont respectivement de 93,7 et 97,4 %, donc bien supérieures à celles de la détection isolée de p16. Il a été possible de reclasser 5 % des patients p16+ qui étaient HPV− et 8 % des p16− qui étaient HPV+. Ce sont des résultats très prometteurs avec une technique peu coûteuse et reproductible.

Une autre approche pour l'évaluation du statut HPV a été presentée par B. Tawk et al. (abstr. 6019) du German Cancer Consortium Radiation Oncology Group (DKTK-ROG). Elle concerne une étude du méthylome des gènes des voies de signalisation impliquées dans l'oncogenèse corrélé à la présence d'une infection à HPV. Cette signature de 24 gènes méthylés en cas d'infection à HPV a été testée au total dans un groupe de validation puis dans 5 cohortes de patients (soit 732 patients) porteurs de tumeurs des VADS touchant ou non l'oropharynx. Les résultats ont été comparés à ceux de p16 et PCR HPV. Le diagnostic a été modifié dans 10 % des cas. La donnée la plus importante est la valeur prédictive supérieure à p16+ et HPV-DNA+ sur la survie globale, dans toutes les cohortes étudiées et quelle que soit la localisation. Cette technique prometteuse, qui peut être réalisée sur des échantillons en paraffine, pourrait supplanter les techniques classiques, d'après les auteurs.■


FIGURES

Références

1. Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018;378(22):2093-104.

Liens d'interêts

F. Penault-Llorca déclare avoir de liens d’intérêts avec AbbVie, AstraZeneca, BMS, Merck, Roche, Genomic Health, Myriad, Nanostring et Agendia.

auteur
Pr Frédérique PENAULT-LLORCA
Pr Frédérique PENAULT-LLORCA

Médecin
Anatomie et cytologie pathologiques
Centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Onco-théranostic,
Oncologie thoracique,
Oncologie gynécologie,
Oncologie sénologie,
Oncologie ORL