Dossier

Focus sur PD-L1 dans les cancers du sein, ORL et digestifs

Mis en ligne le 30/06/2019

Auteurs : M. Lacroix-Triki, J. Adam

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  • Le champ d'action du biomarqueur PD-L1 continue de s'étendre... Après le cancer du poumon, le mélanome, les cancers gynécologiques et les carcinomes urothéliaux, c'est au tour du cancer infiltrat du sein de phénotype triple-négatif, des carcinomes épidermoïdes ORL et des cancers du tractus digestif supérieur (estomac, œsophage) d'être concernés par les immunothérapies ciblant l'axe PD-L1/PD1. Cet article reprend la problématique de développement du biomarqueur PD-L1, à savoir les différentes techniques (i.e. clones d'anticorps anti-PD-L1) et les différents scores de lecture utilisés, face aux différentes molécules ciblant cette voie. Les essais cliniques et les perspectives de mise en place des immunothérapies, ciblant la voie PD-L1/PD1 dans les nouvelles indications (sein, ORL, tube digestif), sont également présentées.

L'expression de PD-L1 reste à ce jour le principal biomarqueur prédictif de réponse aux immunothérapies par anticorps monoclonaux anti-PD1 et anti-PD-L1. Alors que le test PD-L1 est utilisé en routine dans les cancers du poumon non à petites cellules, les résultats récents d'essais cliniques dans différents types tumoraux pourraient aboutir à la délivrance d'autorisations de mise sur le marché (AMM) conditionnées à l'expression de PD-L1 dans de nouvelles indications. Dans celles-ci, au contraire des cancers du poumon, l'évaluation de PD-L1 est réalisée avec des scores incluant l'expression par les cellules immunitaires (IC), soit seule (score IC dans les cancers du sein), soit combinée à l'expression par les cellules tumorales (en particulier par le “combined positive score” [CPS]). À ce jour, les AMM européennes conditionnées à l'expression de PD-L1 (tableau I) avec ces nouveaux scores ne se sont pas traduites par des traitements disponibles en France, mais cela devrait être le cas dans les prochains mois ou les prochaines années, en particulier dans des indications développées dans cette revue.

Scores PD-L1 incluant l'évaluation des cellules immunitaires

En dehors des cancers du poumon non à petites cellules, la très grande majorité des scores utilisés pour inclure et stratifier les patients, ou pour effectuer les analyses exploratoires, incluent l'évaluation de l'expression de PD-L1 par les cellules immunitaires. Si l'évaluation des cellules tumorales sous forme d'un pourcentage de cellules exprimant PD-L1 est univoque, les méthodologies dévelop­pées indépendamment pour chacun des principaux tests associés aux traitements anti-PD1/L1 (tableau II) pour l'évaluation des cellules immunitaires diffèrent à la fois par le type de cellules évaluées et le dénominateur considéré. Brièvement, l'évaluation des cellules immunitaires peut se faire sur la base de la surface tumorale couverte par les cellules immunitaires exprimant PD-L1 (score SP142) ou le pourcentage de cellules immunitaires exprimant PD-L1 (score SP263, intégrant également un seuil de surface tumorale couverte par les cellules PD-L1+). L'évaluation des cellules immunitaires paraissant présenter une variabilité inter­observateur importante (contrairement à celle de cellules tumorales), le score CPS a été proposé pour intégrer dans une seule valeur l'expression de PD-L1 à la fois par les cellules tumorales et les cellules immunitaires (lymphocytes et macrophages), ce nombre étant rapporté au nombre de cellules tumorales (1). Ce score est plafonné à 100, mais ne représente pas un pourcentage étant donné qu'il peut théoriquement dépasser 100 (par exemple, lorsque le nombre de cellules immunitaires PD-L1+ est plus élevé que le nombre de cellules tumorales).

PD-L1 et cancer du sein

Le dernier arrivé dans la planète PD-L1 est le cancer infiltrant du sein, pour le moment de phénotype triple-négatif (c'est-à-dire sans expression du récepteur des estrogènes, ni du récepteur de la progestérone, ni de HER2). Cette entrée en fanfare coïncide avec la publication des résultats de l'essai clinique IMpassion130, présentés en session présidentielle au dernier congrès de l'ESMO (2). Dans cette étude de phase III, 902 patientes présentant un cancer du sein triple-négatif métastatique étaient randomisées (1:1) dans un bras atézo­lizumab + nab-­paclitaxel ou placebo + nab-paclitaxel. Les résultats étaient favorables pour le bras avec atézolizumab (SSP : 7,2 versus 5,5 mois, SG : 21,3 versus 17,6 mois), notamment pour le sous-groupe PD-L1+ (SSP : 7,5 versus 5 mois, SG : 25 versus 15,5 mois) [2]. Le biomarqueur PD-L1 dans cette étude était analysé en technique centrale à l'aide du kit SP142 (Ventana), ce clone étant particulièrement adapté pour l'évaluation du marquage des cellules immunitaires grâce à l'étape d'amplification. Les cas PD-L1+ étaient définis comme ayant au moins 1 % de la surface tumorale occupée par des cellules immunitaires PD-L1+. Plusieurs études avec l'atézolizumab sont actuellement en cours d'inclusion (IMpassion031 en néoadjuvant, IMpassion030 en adjuvant, IMpassion131 et 132 en phase métastatique), et utiliseront la même définition (et le même protocole technique) du biomarqueur PD-L1. La méthodologie de réalisation du test PD-L1 associé à l'atézolizumab est détaillée dans le tableau III.

En utilisant cette définition, 369 patientes sur 902 cas (41 %) présentaient un statut PD-L1 positif dans l'étude IMpassion130, avec une majorité de scores IC1 (c'est-à-dire de 1 à 4 % de cellules immunitaires marquées) [2]. Les résultats sont similaires dans une autre étude portant sur 669 tumeurs triple-négatives (incluant des tumeurs primitives et des métastases) : les auteurs rapportent 56 % de cas PD-L1+ au niveau des cellules immunitaires (dont 35 % de scores IC1 et 21 % de scores IC2) [3]. Dans cette dernière étude, la distribution des cas positifs était similaire pour les différentes situations (tumeurs primitives versus métastases) [3]. Certains sites métastatiques semblent cependant montrer un infiltrat immunitaire PD-L1+ plus important (IC médian de 3 % dans les ganglions lymphatiques versus 0,5 % dans les localisations hépatiques) [3]. La concordance de statut PD-L1+ entre tumeur primitive et métastase synchrone ou asynchrone est bonne dans cette étude (82 % si synchrone [n = 11 cas], 75 % si asynchrone [n = 20 cas]) [3]. Enfin, il est important de souligner ici que, à la différence des autres localisations, les cancers du sein triple-­négatifs n'expriment que plus rarement PD-L1 au niveau des cellules tumorales (9 % dans IMpassion130, 16 % dans [3]), et cette expression est alors souvent associée à la présence de cellules immunitaires positives (2-4). Le seuil de 1 % de cellules immunitaires positives utilisé dans IMpassion130 dérive par ailleurs d'études préalables de phase I (5, 6).

Dans le cancer du sein, l'atézolizumab n'est pas la seule molécule en voie de développement. Le pembrolizumab est également en cours de développement, essentiellement dans le cancer du sein de phénotype triple-­négatif, dans le cadre des essais cliniques KEYNOTE. Ainsi, les résultats de l'essai KEYNOTE-012 pour le cancer du sein triple-négatif avancé ont été publiés en 2016 (7). Cette étude a inclus 111 patientes, dont 58,6 % présentaient une tumeur PD-L1+. Le biomarqueur PD-L1 était également évalué en technique centrale, mais ici à l'aide de l'anticorps 22C3 (Merck) : la positivité était définie comme une expression de PD-L1 dans le stroma ou dans au moins 1 % des cellules tumorales (7). 37,5 % des patientes ont montré une décroissance de la charge tumorale, et parmi les 27 patientes analysables pour l'activité antitumorale selon les critères prédéfinis pour l'analyse d'efficacité, le taux de réponse globale
(ORR [overall response rate]) était de 18,5 % (IC95 : 6,3-38,1), avec une durée médiane de stabilité de la maladie de 17 semaines (extrêmes : 7,1-32,1 semaines). Dans cette cohorte de petite taille, la probabilité de réponse (ORR) et de survie (SSP) augmentait avec l'expression de PD-L1 (p = 0,028 et p = 0,012 respectivement) [7]. D'autres essais cliniques ont donc suivi cette première étude : KEYNOTE-086 (phase II, cancer du sein triple-négatif métastatique, quel que soit le statut PD-L1 [cohorte A] ou pour les cas PD-L1+ [cohorte B]) [8, 9] et KEYNOTE-173 (en néoadjuvant, toujours pour le cancer du sein triple-négatif). Avec la même définition du biomarqueur PD-L1 que pour la phase I (score combiné ≥ 1 %), les premiers résultats présentés à l'ASCO® en 2017 montraient une prévalence similaire de cancers du sein triple-négatifs PD-L1+ (58-62 %) [8, 9].

Le développement du biomarqueur PD-L1 dans le cancer du sein reste donc pour le moment cantonné aux tumeurs de phénotype triple-négatif. Du fait du développement simultané de plusieurs molécules différentes, la méthodologie du test prend, semble-t-il, le même chemin que pour les autres localisations (c'est-à-dire technique et méthode d'interprétation variables selon la molécule prescrite). L'expérience acquise dans les autres pathologies tumorales (par exemple, pulmonaire, urothéliale, mélanocytaire, etc.), l'utilisation de scores combinés (cellules tumorales et immunitaires) et les études de concordance à venir devraient nous permettre de franchir sereinement ces obstacles...

PD-L1 et carcinomes épidermoïdes ORL

Les 2 traitements disposant d'une AMM au niveau européen actuellement sont le nivolumab et le pembrolizumab en deuxième ligne de traitement après une chimiothérapie à base de sels de platine chez les patients métastatiques. Seule l'AMM du pembrolizumab est conditionnée à un score PD-L1 évalué par le tumor proportion score (TPS) (pourcentage de cellules tumorales marquées) supérieur ou égal à 50 % sur la base de l'essai clinique de phase 3 KEYNOTE-040 (10), dans lequel le bénéfice en survie globale était également observé dans le groupe avec un CPS ≥ 1. Précédemment, les analyses exploratoires menées dans le cadre de l'étude KEYNOTE-012 (11) avaient montré que le CPS était corrélé avec la survie des patients, contrairement au TPS. De même, dans une analyse exploratoire dans l'étude CheckMate-141, chez les patients traités par nivolumab, l'adjonction des cellules immunitaires aux cellules tumorales pour l'évaluation de l'expression de PD-L1 permettait de mieux stratifier les patients selon leur survie (12). L'ensemble de ces éléments suggère que l'expression de PD-L1 par les cellules immunitaires doit être prise en compte, conjointement à celle des cellules tumorales, dans les carcinomes épidermoïdes ORL métastatiques. Les données présentées récemment des essais cliniques de phase III chez les patients en première ligne métastatique pour le pembrolizumab en monothérapie ou en combinaison avec la chimiothérapie ont mis en évidence un bénéfice clinique de la monothérapie par rapport aux traitements de référence, limité aux patients exprimant PD-L1 avec un score CPS ≥ 1 et CPS ≥ 20 (étude KEYNOTE-048) [13, 14], alors que la combinaison avec la chimiothérapie était observée dans ces mêmes groupes ainsi que dans la population totale. Ainsi, l'utilisation du CPS pourrait être requise pour la prescription d'une immunothérapie ou pour le choix entre monothérapie et combinaison dans cette indication.

PD-L1 et carcinomes gastriques

Dans cette indication également les analyses exploratoires préliminaires ont mis en évidence chez les patients traités par pembrolizumab la supériorité du CPS au TPS pour discriminer les patients selon leur réponse au traitement (étude KEYNOTE-059) [15], ce qui a été également trouvé chez les patients traités par nivo­lumab (étude CheckMate-032) [16]. Chez les patients en situation métastatique préalablement traités par chimiothérapie, l'essai clinique de phase III KEYNOTE-061, ayant inclus les patients avec un score CPS ≥ 1 n'a pas mis en évidence de bénéfice dans cette population de patients, une analyse post hoc ayant mis en évidence un bénéfice significatif chez les patients dont la tumeur présente un score CPS ≥ 10, ainsi que chez les patients avec tumeur EBV+ ou MSI-H (17). En situation métastatique en première ligne HER2 négatif, l'étude de phase III présentée récemment (18) a mis en évidence une amélioration de la survie globale chez les patients traités par pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie chez les patients dont la tumeur présentait un score CPS ≥ 10 et une non-infériorité en cas de score CPS ≥ 1. La combinaison n'apportait pas de bénéfice par rapport la chimiothérapie. Ces données suggèrent que le score CPS permettrait d'identifier, avec un seuil ≥ 10, les patients bénéficiant du pembrolizumab en monothérapie, mais l'utilisation de ce test reste incertaine dans cette indication.

PD-L1 et carcinomes œsophagiens

Les résultats cliniques actuellement disponibles d'essai clinique de phase III, concernent les patients présentant un carcinome épidermoïde ou un ­adénocarcinome avancé en deuxième ligne métastatique dans le cadre de l'étude KEYNOTE-181 (19). Dans cette étude, parmi les objectifs primaires, le bénéfice en survie globale du pembrolizumab a été observé chez les patients dont la tumeur présentait un score CPS ≥ 10 (35 % des patients) ainsi que dans les groupes des carcinomes épidermoïdes (deux tiers des patients de l'étude), bénéfice non observé dans la population globale de l'étude. Ces données suggèrent que le score CPS pourrait être utilisé pour sélectionner les patients dans cette indication, en particulier pour les adénocarcinomes. Des données complémentaires ainsi que les résultats des essais cliniques en première ligne sont attendus.

Conclusion

À ce jour, le score PD-L1 n'est utilisé pour la prescription des anti-PD-1/L1 que dans le cadre des cancers pulmonaires non à petites cellules avancés, et n'est pas utilisé dans le mélanome, le lymphome de Hodgkin, ou les carcinomes à cellules rénales notamment. Cependant, dans la plupart des nouvelles indications potentielles, on observe très nettement un bénéfice clinique associé au niveau d'expression de PD-L1 et parfois restreint aux groupes de patients dont la tumeur est définie comme positive suivant différents scores incluant tous l'évaluation des cellules immunitaires. L'utilité clinique du testing PD-L1 dans ces indications dépendra des AMM accordées ainsi que de l'ap­préciation des cliniciens concernant les résultats de ces études, par exemple pour le choix entre différentes options thérapeutiques incluant monothérapies et des combinaisons avec la chimiothérapie en particulier. La coexistence de ces différents scores nécessitera un effort de mise à jour et d'entraînement pour les pathologistes, d'autant plus que les seuils peuvent différer selon les indications.■

Références

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Liens d'interêts

M. Lacroix-Triki déclare avoir des liens d’intérêts avec les laboratoires Roche et Roche Diagnostics.
J. Adam déclare avoir des liens d’intérêts avec les laboratoires BMS, MSD, Roche, AstraZeneca et Bayer.

auteurs
Dr Magali LACROIX-TRIKI

Médecin, Anatomie et cytologie pathologiques, Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Julien ADAM

Médecin, Anatomie et cytologie pathologiques, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Onco-théranostic,
Oncologie sénologie,
Oncologie ORL,
Oncologie digestif
Mots-clés