Dossier

Gènes de fusion impliquant les récepteurs FGFR dans les tumeurs solides : opportunités pour le développement de thérapies ciblées

Mis en ligne le 30/09/2019

Auteurs : D. Pouessel, C. Gomez-Roca, Y. Allory

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  • Des fusions impliquant les récepteurs FGFR ont été rapportées dans de multiples types tumoraux, notamment les carcinomes urothéliaux, les cholangiocarcinomes intrahépatiques et les glioblastomes. Elles complètent le spectre des altérations moléculaires de la voie FGF/FGFR dans les cancers, à côté des mutations activatrices et des amplifications géniques. Le rôle oncogénique des protéines de fusion FGFR a pu être démontré, au moins pour la variante la plus fréquente, FGFR3-TACC3. Les essais cliniques de phase I et II testant des inhibiteurs de tyrosine kinases sélectifs ont permis d'obtenir des résultats prometteurs, en particulier pour les cholangiocarcinomes avec fusion FGFR2 et les carcinomes urothéliaux mutés FGFR3 ou avec un transcrit de fusion FGFR3.

Des fusions impliquant les récepteurs FGFR ont été rapportées depuis 2012 dans de multiples types tumoraux, notamment les glioblastomes, les carcinomes urothéliaux et les cholangiocarcinomes intrahépatiques (1-4). Ces fusions sont venues compléter le paysage des altérations moléculaires de la voie FGF/FGFR dans les cancers et renforcer l'intérêt pour le développement de molécules ciblant les récepteurs FGFR (5). Cette mise au point décrit la place des fusions FGFR dans les tumeurs solides, leurs caractéristiques moléculaires et les résultats des essais cliniques dans lesquels les inhibiteurs de FGFR sont développés actuellement.

Famille des récepteurs FGFR

La famille des récepteurs FGFR comprend classiquement 4 membres (FGFR1, 2, 3 et 4) qui sont impliqués dans les communications épithelium-mésenchyme au cours du développement du système nerveux, des membres, des poumons et des glandes mammaires, et, à l'âge adulte, dans les processus de réparation, d'angiogenèse et d'inflammation. Les récepteurs FGFR1-4 comportent un domaine extracellulaire avec 3 domaines de type immuno­globulinique (immunoglobulines I-III), un domaine transmembranaire et un domaine intra­cellulaire portant l'activité tyrosine kinase (5). L'activation de ces récepteurs passe à l'état normal par la fixation d'un ligand de la famille FGF sur le domaine extracellulaire, qui induit la dimérisation du récepteur et un changement conformationnel responsable de la transphosphorylation des domaines intracellulaires et de l'activation de voies de signalisation en aval (notamment RAS/MAPK, (PI3K)/AKT et JAK/STAT) (5).

Des altérations récurrentes de la voie FGFR ont été décrites dans de nombreux cancers, avec des amplifications responsables d'une surexpression du récepteur ou des mutations activatrices qui, le plus souvent, entraînent sa dimérisation constitutive : on note en particulier des amplifications FGFR1 dans les cancers du poumon (6-17 %) et du sein (5-15 %) et FGFR2 dans les cancers de l'estomac de type diffus (5-10 %) et du sein (2-4 %), des mutations FGFR2 dans les cancers de l'estomac (4 %), non à petites cellules du poumon (4 %) et de l'endomètre (10-12 %) et FGFR3 dans les cancers de l'urothélium (15-75 %) et du col utérin (5 %) ou FGFR4 dans les rhabdomyosarcomes (7,5 %) (5).

Types de fusions FGFR : TACC1, 2 et 3 et les autres gènes partenaires

Parmi les nombreuses formes de fusions décrites impliquant les récepteurs FGFR, les fusions FGFR-TACC sont les formes récurrentes les plus fréquentes et les mieux caractérisées (1-6). Les protéines TACC1, TACC2 et TACC3 sont pourvues à leur extrémité C-terminale d'un domaine en superhélice (le domaine “TACC”) impliqué dans la localisation de la protéine sur le centrosome et le fuseau mitotique. La fusion FGFR-TACC la plus fréquente implique les gènes FGFR3 et TACC3 situés à 48 kb l'un de l'autre dans la région chromosomique 4p16. Des réarrangements intrachromosomiques de type duplication tandem sont à l'origine de transcrits de fusion comportant, en 5', les exons 2 à 16 de FGFR3 (avec conservation du domaine tyrosine kinase) et, en 3', les exons de TACC3 codant pour le domaine TACC (figure). De façon similaire, FGFR1 et TACC1, respectivement FGFR2 et TACC2, sont impliqués dans des réarrangements intra-chromosomiques dans les régions 8p16 et 10q26, mais ces altérations sont beaucoup moins fréquentes. Le domaine TACC des protéines de fusion FGFR-TACC favorise leur dimérisation et une phosphorylation constitutive du domaine tyrosine kinase indépendamment de la fixation du ligand. Dans différents modèles de lignées tumorales ou de tumeurs chez la souris, ces fusions présentent un rôle oncogénique, favorisant la prolifération cellulaire, la croissance sans ancrage et l'invasion ; ces effets sont induits par le domaine tyrosine kinase de la protéine de fusion et peuvent être contrés via des inhibiteurs sélectifs ciblant FGFR (1, 2, 7). Des effets non canoniques pourraient aussi impliquer le domaine TACC via la localisation sur le fuseau mitotique, qui favoriserait notamment l'instabilité chromosomique et l'aneuploïdie. Enfin, il a été montré que le dernier exon de FGFR3, perdu dans les transcrits de fusion FGFR3-TACC3, est un site de régulation négative ciblé par miR99a, dont la perte favorise la surexpression de la protéine de fusion par rapport à la protéine FGFR3 normale.

La mise en évidence par FISH des réarrangements intrachromosomiques FGFR-TACC est rendue difficile par la proximité chromosomique des 2 partenaires. L'approche privilégiée pour une détection en routine fait appel à des techniques de RT-PCR tenant compte de la variabilité des transcrits de fusion observés (5, 7). S'agissant de la fusion FGFR3-TACC3, un anticorps ciblant la partie N-terminale de FGFR3 est disponible en immunohistochimie pour détecter l'accumulation de la protéine de fusion FGFR3-TACC3 et peut être utilisé comme un test de présélection, notamment dans les tumeurs gliales (7).

Des études portant sur de très grandes séries de tumeurs ont permis d'estimer le type et la fréquence des altérations de FGFR dans les différents types de tumeurs solides, révélant ainsi de multiples variants de fusion FGFR avec notamment des réarrangements inter­chromo­somiques impliquant d'autres partenaires que les gènes TACC, soit en position 3', soit en position 5' (4, 6) (tableau). Comme pour les fusions TACC-FGFR, le rôle oncogénique de la protéine de fusion FGFR3–BAIAP2L1 observée dans les carcinomes urothéliaux a pu être démontré ; il implique l'activité tyrosine kinase et la dimérisation via le domaine Bin–Amphiphysine–Rvs (BAR) de BAIAP2L1. Le rôle dans la prolifération cellulaire des fusions FGFR2-BICC1 et FGFR2-CCDC6 a aussi été rapporté ; pour les autres gènes partenaires, les études fonctionnelles restent le plus souvent à faire (5). Comparée à l'incidence faible des fusions FGFR dans la plupart des types tumoraux (< 2 %), celle observée dans les glioblastomes, les carcinomes urothéliaux et les cholangiocarcinomes intrahépatiques peut être distinguée. Dans les cancers urothéliaux des fusions de FGFR3 avec TACC3 (transforming acid coiled coil 3), TNIP2 (TNFAIP3 interacting protein 2), JAKMIP1 (Janus kinase and microtubule interacting protein 1) ou BAIAP2L1 (BAI1-associated protein 2-like 1) induisent des protéines de fusion actives dans 3 à 7 % des cancers envahissant le muscle vésical ; un enrichissement des fusions FGFR3-TACC3 a pu être observé dans les carcinomes urothéliaux chez les non-fumeurs (6 %), les sujets de moins de 50 ans (12 %) ou d'origine asiatique (13 %) (8). Dans 14 % des cas de cholangiocarcinome intrahépatique, il existe une fusion impliquant FGFR2, la plus fréquente étant FGFR2-BICC1. Dans les glioblastomes, des fusions FGFR3-TACC3 et FGFR1-TACC1 sont présentes dans 3 % des cas ; elles sont présentes aussi dans les gliomes IDH sauvage de grade II et III et les neurocytomes extraventriculaires (7).

Développement des thérapies ciblant FGFR

Les altérations de la voie FGF/FGFR dans les cancers, notamment les amplifications, les mutations activatrices et les fusions des gènes FGFR ont conduit au développement de thérapies ciblées. Les essais initiaux ont porté sur des inhibiteurs de tyrosine kinases de 1re génération non spécifiques des récepteurs FGFR, avec des résultats décevants pour le dovitinib et le nindétanib dans le glioblastome et les gliomes de grade III, et avec le dovitinib et le pazopanib dans les carcinomes urothéliaux. Les résultats encourageants sont venus d'essais cliniques testant des inhibiteurs spécifiques de FGFR avec une sélection des patients par la recherche d'altérations de la voie FGFR dans les tumeurs (5). Les essais précoces ont permis de sélectionner les doses avec une toxicité limitée, d'identifier les types tumoraux susceptibles de bénéficier de ces traitements et d'évaluer des biomarqueurs de sélection des patients.

  • Concernant le rogaratinib, un inhibiteur de FGFR1, 2 et 3, seuls des patients pour lesquels les tumeurs présentaient une expression élevée des ARNm de FGFR1, 2 ou 3 ont été traités (52 carcinomes urothéliaux, 8 carcinomes épidermoïdes ORL, 20 carcinomes non à petites cellules du poumon et 23 correspondant à d'autres tumeurs) (9). Une réponse objective a été observée pour 15 patients sur 100, dont 12 avaient un carcinome urothélial, tous avec surexpression de FGFR 1, 2 ou 3, mais 67 % des cas répondeurs étant sans amplification, mutation ou fusion du gène FGFR.
  • L'erdafitinib (JNJ-42756493) est un inhibiteur pan-FGFR. L'essai de phase I conduit pour des cas présentant une mutation ou une fusion FGFR a montré que les carcinomes urothéliaux et les cholangiocarcinomes étaient les meilleurs répondeurs, avec des réponses objectives de 46,2 % (12/26) et 27,3 % (3/11) (10).
  • L'infigratinib (BGJ-398) est un inhibiteur sélectif de FGFR1, 2 et 3. L'essai de phase I a inclus des cancers du poumon non à petites cellules avec amplification FGFR1 et des tumeurs solides avec anomalie génétique de FGFR1, 2 ou 3 (amplification, mutation ou fusion). Des réponses partielles ont été observées pour 4 (11 %) des 36 patients atteints de cancer du poumon FGFR1 amplifié et 3 (38 %) des 8 patients atteints de carcinome urothélial FGFR3 muté. Les autres types tumoraux, notamment les cancers du sein, n'ont pas présenté de réponse (11).
  • Le dérazantinib (ARQ-087) est un inhibiteur pan-FGFR. L'étude de phase I a inclus des cholangio­carcinomes et des carcinomes corticosurrénaliens sans sélection moléculaire, et des tumeurs solides présentant des altérations génétiques de FGFR1, 2 ou 3, ou des mutations de KIT/PDGFR. Des réponses partielles ont été observées chez des patients porteurs de cholangiocarcinomes avec des fusions FGFR2 et pour un patient atteint de carcinome urothélial porteur d'une amplification FGFR2 et du ligand FGF19 (12).
  • Le Debio-1347 est un inhibiteur pan-FGFR. L'essai de phase I a inclus des tumeurs avec des altérations génétiques de FGFR1, 2 ou 3 et a montré des réponses partielles pour 6 cas sur 58 : 2 carcinomes urothéliaux, 1 cholangiocarcinome, 1 cancer de l'endomètre, 1 cancer du col utérin et 1 cancer du côlon. 3 tumeurs sur 6 comportaient des fusions FGFR2 ou 3 (13).

Carcinomes urothéliaux

Après les résultats des essais de phase I, des essais de phase II centrés sur les carcinomes urothéliaux sont en cours. Un essai a testé l'erdafitinib chez des patients présentant un carcinome urothélial avancé ou métastatique avec mutation et/ou fusion de FGFR2 ou FGFR3, prétraités par chimiothérapie et/ou immuno­thérapie (14). Le taux de réponses chez les 74 patients avec mutation de FGFR était de 49 %, contre 16 % chez les 25 patients avec fusion de FGFR (11/25 avec une fusion FGFR3-TACC3v1 dont 4 en réponse partielle). Devant ces résultats, la FDA a donné son approbation à l'erdafitinib pour le traitement des cancers urothéliaux avec altération de FGFR2/3 traités antérieurement par chimiothérapie à base de cisplatine. Un essai de phase III randomisé en cours compare, en 2nde ligne, l'erdafitinib à une immunothérapie par pembrolizumab ou à une chimiothérapie standard chez les patients atteints de cancer urothélial avec mutation de FGFR3 ou fusion de FGFR2 ou FGFR3 traités antérieurement par chimiothérapie à base de sel de platine.

Pour l'infigratinib (BGJ-398), testé chez 67 patients avec un carcinome urothélial métastatique porteur d'une mutation ou d'une fusion FGFR3, les taux de réponses objectives et de stabilisations étaient de 25,5 et 38,8 %, respectivement : pour les 5 tumeurs avec fusion FGFR3-TACC3, 1 réponse complète, 1 réponse partielle et 3 stabilisations ont été observées (15).

Le pémigatinib (INCB-054828) est un inhibiteur oral de FGFR1, FGFR2 et FGFR3. Il est en cours d'évaluation dans un essai de phase II chez des patients atteints de carcinome urothélial avec mutation/fusion de FGFR3 ou anomalie de FGF/FGFR traités antérieurement par au moins 1 sel de platine (16). Dans la cohorte de 61 patients avec mutation/fusion de FGFR3, 13 (21 %) et 22 (36 %) patients ont présenté une réponse partielle ou une stabilité. 6 patients avaient une fusion de FGFR3 ; 2 réponses partielles et 3 stabilités ont été observées. L'étude continue avec l'inclusion de 100 patients supplémentaires.

Le développement du rogaratinib dans les carcinomes urothéliaux se poursuit dans un essai de phase II/III en comparaison avec la chimiothérapie, et dans un essai de combinaison avec l'immunothérapie par atézolizumab.

Le vofatamab (B-701) est un anticorps monoclonal qui cible les formes FGFR3 mutées et non mutées. En association avec le docétaxel, dans un essai de phase I, son efficacité a été démontrée chez des patients atteints de carcinome urothélial sans sélection moléculaire (17). Son activité semble supérieure chez les patients avec mutation ou fusion de FGFR3. Le vofatamab est actuellement en évaluation en monothérapie ou en association avec le pembrolizumab dans des essais de phase I dans les cancers urothéliaux où FGFR3 est surexprimé, fusionné ou muté. Sur l'ensemble des essais cliniques ciblant FGFR dans les carcinomes urothéliaux, les profils de réponse observés pour les mutations FGFR3 et les fusions FGFR3 semblent proches, tandis que les amplifications de FGFR1/FGFR2 ou les fusions FGFR2 sont associées à des résultats décevants.

Cholangiocarcinome

Le pémigatinib a été testé dans une étude de phase II avec 3 cohortes de patients : 47 patients avec des fusions FGFR2 (cohorte A), 22 avec des altérations génétiques de la voie FGF/FGFR “autres” (cohorte B) et 18 sans altération (18). Le taux de réponses observé dans la cohorte A était de 18 % (dont 8 réponses partielles) et 58 % de maladies stables. Aucune réponse n'a été observée dans les cohortes B et C.

Un essai de phase II a testé l'infigratinib chez des patients porteurs d'un cholangiocarcinome avancé ou métastatique après échec d'au moins 1 ligne de traitement (19). 48 patients étaient porteurs de fusions FGFR2, 8 de mutations et 3 d'amplifications. Des réponses ont été observées seulement chez les patients présentant des fusions, soit chez 18,8 % des patients avec cette anomalie. 2 essais cliniques de phase III randomisés sont en cours d'évaluation pour le pémigatinib et l'infigratinib comparés à la chimiothérapie en 1re ligne métastatique chez des patients porteurs d'un cholangiocarcinome avec fusion FGFR2.

L'erdafitinib a été testé chez des patients asiatiques porteurs d'un cholangiocarcinome avancé ou métastatique après l'échec d'au moins 1 thérapie (20). De façon pré­liminaire, les tumeurs de 222 patients ont été testées ; 34 présentaient des altérations de FGFR, mais seules 14 d'entre elles ont reçu le traitement (8 fusions FGFR2, 3 mutations FGFR2, 1 fusion FGFR1 et 2 mutations FGFR3). Sur 12 patients évaluables, 6 ont présenté une réponse partielle et 4 une stabilisation. Tous les répondeurs présentaient une fusion FGFR2.

Le dérazantinib a été testé dans un essai de phase I/II chez des patients porteurs d'un cholangiocarcinome intrahépatique avec une fusion FGFR2 (21). 29 patients ont été traités, pour un taux de réponses de 20,7 %. Un essai chez des patients en échec d'une 1re ligne de traitement et présentant des anomalies du gène FGFR2 (fusion, mutations ou amplifications) est en cours.

Tumeurs cérébrales

Les inhibiteurs de FGFR n'ont pas été spécifiquement développés pour les tumeurs du système nerveux central, et la biodistribution des molécules au-delà de la barrière hématoencéphalique reste largement méconnue pour ces molécules. Toutefois, des réponses partielles ont été rapportées chez des patients traités pour glioblastome avec fusion FGFR3-TACC3 dans les essais de phase I multiorganes évaluant les nouveaux inhibiteurs de FGFR tels que l'erdafitinib ou l'infigratinib (10, 11). Des essais de phase II consacrés au glioblastome ont donc été mis en place et sont en cours.

Conclusion

De nombreuses fusions FGFR sont retrouvées dans plusieurs types de cancers conduisant à l'existence d'une protéine de fusion constitutivement active. Des inhibiteurs de FGFR sont en cours de développement dans des essais de phase I à III pour les tumeurs présentant des altérations de FGFR, qu'il s'agisse de mutations activatrices, de fusions, d'amplifications géniques ou de surexpression des ARNm. Si les résultats sont encore incomplets, ils sont particulièrement encourageants pour les carcinomes urothéliaux avec mutation ou fusion de FGFR3 et les cholangiocarcinomes intrahépatiques avec réarrangement de FGFR2.■

Références

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Liens d'interêts

D. Pouessel déclare avoir des liens d’intérêts : participation à des boards des laboratoires AstraZeneca, Sanofi, Pfizer, Merck Serono, Astellas, Janssen ; orateur invité par les laboratoires AstraZeneca, Astellas et Bristol-Myers-Squibb.

Carlos Gomez-Roca déclare avoir des liens d’intérêts : participation à des boards des laboratoires Bristol-Myers-Squibb et AstraZeneca ; oreteur invité par Roche et Bristol-Myers-Squibb ; invitation au congrès (travel fees) par Roche, BMS et Pierre Fabre ; bourses d’investigation par Bristol-Myers-Squibb.

Y. Allory déclare avoir des liens d’intérêts : participation aux boards du laboratoire AstraZeneca et orateur invité par AstraZeneca, MSD et Bristol-Myers Squibb.

auteur
Dr Damien POUESSEL

Médecin
Oncologie
Service d’oncologie médicale, institut universitaire du cancer- Oncopole, Toulouse
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Onco-théranostic
Mots-clés