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Le métabolome circulant : un nouvel outil pour analyser la relation entre hôte et tumeur

Mis en ligne le 13/04/2018

Mis à jour le 18/04/2018

Auteurs : Olivier Trédan, Élodie Jobard, Bénédicte Elena-Herrmann

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  • L'évaluation qualitative et quantitative des métabolites circulants chez les patients atteints d'un cancer apparaît comme un outil intéressant pour étudier les caractéristiques spécifiques du microenvironnement tumoral ainsi que les modifications du métabolisme des patients. Les métabolites circulants sont les produits de la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses et se combinent avec la réponse de l'hôte contre le cancer (interaction entre hôte et tumeur).
  • Plusieurs études ont utilisé la métabolomique sur du plasma ou du sérum de patients atteints de cancer. Des voies métaboliques perturbées ont été décrites dans de nombreux cancers, avant et pendant les traitements. Les signatures métaboliques systémiques peuvent ainsi servir de biomarqueurs pronostiques, mais pourraient également être considérées comme un outil pharmacodynamique. Cependant, à cause de l'hétérogénéité importante de tous ces résultats, la métabolomique reste exploratoire.

Les métabolites correspondent à la fin de la chaîne des processus biochimiques physiologiques et physiopathologiques cellulaires. Les voies métaboliques sont régulées à la fois par le génome et par l'environnement. Chez les patients atteints de cancer, il existe des interactions importantes entre le processus tumoral (et donc le métabolisme tumoral spécifique) [1] et les conditions physiopathologiques (processus inflammatoires, notamment) [2]. Les métabolites circulants chez un patient atteint d'un cancer sont la résultante de centaines de réactions au sein des tissus tumoraux et normaux. De plus, l'effet biologique des traitements dépend directement de certaines voies métaboliques (pharmacocinétique et métabolisme des médicaments), alors que les interventions thérapeutiques peuvent modifier le métabolisme du patient et celui de la tumeur.

Quantifier et analyser les métabolites circulants (tableau) revient donc à obtenir, à un moment donné, un portrait de toutes les réactions biochimiques du métabolisme de l'hôte, de la tumeur, ainsi que de leurs interactions. Les métabolites circulants varient en fonction de la progression tumorale et de l'effet des interventions thérapeutiques. Ces signatures métaboliques (dites métabolomiques) peuvent donc être utilisées pour le diagnostic, le pronostic ou le suivi des traitements.

La métabolomique pour la classification tumorale

Durant le processus de progression néoplasique, de très nombreux événements oncogéniques ont lieu, qui aboutissent à un métabolisme tumoral particulier (figures 1 et 2) [1]. La prolifération anarchique des cellules cancéreuses est en partie liée à une anomalie de la régulation du métabolisme cellulaire, et l'agressivité des tumeurs est, en partie, la conséquence de conditions métaboliques particulières du microenvironnement tumoral.

Pour prendre un exemple simple, rappelons que les cellules cancéreuses en division produisent et excrètent de grandes quantités de lactate (liée à la glycolyse anaérobie, appelée souvent effet Warburg) et que ce dernier entraîne, dans le microenvironnement tumoral, une baisse du pH (3), qui favorise l'agressivité tumorale (4). En fonction du type de tumeur, il existe de plus des spécificités métaboliques : en ce qui concerne le cancer du sein, il est bien établi que le syndrome métabolique (obésité et inflammation chronique) chez la patiente aboutit à un phénotype tumoral particulier (5), alors que la cellule cancéreuse mammaire (dépendante des voies estrogéniques) présente des caractéristiques métaboliques propres (6). Ainsi, l'analyse du plasma de patientes atteintes de cancer du sein permet de mettre en évidence des spécificités métabolomiques, même à des stades très précoces aux tout premiers stades de la maladie (7). Il semble aussi que les spécificités métabolomiques soient différentes selon que les cancers du sein surexpriment HER2 ou non. La présence ou l'absence d'expression des récepteurs hormonaux (RH) modifie la quantité de certains métabolites spécifiques. Lorsque les récepteurs hormonaux (RH) sont exprimés, la quantité de certains métabolites spécifiques est modifiée (certains acides aminés et les métabolites du catabolisme glycérolipidique) [8]. Dans une analyse post hoc du sérum de près de 700 patientes atteintes de cancer RH+ incluses dans des essais thérapeutiques, il apparaît que la méta­bolomique parvient à identifier (sur les prélèvements préopératoires) les patientes à risque de rechute. Cette signature pronostique est indépendante des facteurs pronostiques habituels (9).

Pour d'autres types de cancer où l'accès au tissu tumoral initial est problématique en routine (comme le cancer du pancréas ou les gliomes), les approches de métabolomique sur le sang circulant permettraient de distinguer différents sous-groupes de patients, notamment en fonction des principales voies métaboliques énergétiques (10, 11). Cela ouvre la voie à de nouvelles taxonomies de ces maladies, avec des caractérisations moléculaires propres (en partie liées aux spécificités métaboliques) et de nouvelles propositions de thérapies innovantes.

La métabolomique pour la prédiction de la réponse aux traitements

Les modifications métaboliques présentes au sein d'une tumeur sont donc très variables d'un tissu tumoral à l'autre. Cependant, le métabolome circulant n'est pas que le reflet des modifications protéiques et métaboliques au sein des tumeurs : il est également celui des conditions physiologiques et pathologiques du patient. Il peut donc permettre d'appréhender le risque de toxicité des traitements, mais aussi prédire la réponse antitumorale.

En ce qui concerne la prédiction de la toxicité, les chimiothérapies absorbées par voie orale, comme la capécitabine, ont un métabolisme particulier, et la métabolomique pourrait aider à identifier les patients les plus à risque. Ainsi, chez des patients porteurs d'un cancer colorectal métastatique, l'étude du sérum préthérapeutique a permis de montrer que des niveaux élevés de lipides dérivés de lipoprotéines étaient associés à des toxicités sévères (12). Par ailleurs, dans ce modèle tumoral, il avait été montré que certaines modifications de lipides permettaient de prédire la survie globale (13).

Le métabolome circulant permet surtout d'expliquer certains modes d'action des agents anticancéreux ou de sélectionner les traitements les plus adaptés à l'état physiopathologique aux conditions physiopathologiques du patient. Plusieurs études ont été menées chez des patientes ayant un cancer du sein. Lorsque la tumeur est en place, en situation néo­adjuvante, les profils métabolomiques sériques analysés avant une chimiothérapie peuvent être corrélés à la réponse anatomopathologique. Ainsi, 3 métabolites (thréonine, isoleucine et glutamine) ont été associés à la réponse complète pathologique (14). Dans le sous-groupe des cancers du sein avec amplification du gène HER2, chez des patientes traitées en néoadjuvant par l'association paclitaxel + trastuzumab, 2 métabolites, la spermidine et le tryptophane, ont été associés à la réponse au traitement (les “bons répondeurs” présentent une augmentation des niveaux de spermidine et une faible concentration de tryptophane) [15].

Dans le modèle du cancer bronchique, l'évaluation sérique des métabolites permet de distinguer les patients qui répondent aux chimiothérapies à base de platine des patients ayant des tumeurs résistantes à ces chimiothérapies (16).

Depuis ces dernières années, l'évaluation de l'infiltration tumorale par les cellules immunocompétentes est apparue comme un outil permettant de prédire la réponse à de nombreux traitements. Différentes méthodologies d'évaluation du système immunitaire ont donc été développées, à commencer par le suivi direct des sous-populations lymphocytaires ont donc été développées, à commencer par l'évaluation directe des sous-populations lymphocytaires (immunophénotypage) dans le tissu tumoral et, éventuellement, dans le sang circulant. Ainsi, les lésions cancéreuses favorisent la production par la moelle de cellules myéloïdes immatures ayant des fonctions immunosuppressives. Un des modes d'action de ces cellules passe par la privation de métabolites particuliers comme le tryptophane (17) et l'arginine, dont les conséquences pourraient être évaluées par des approches de métabolomique.

La métabolomique pour le suivi des traitements

L'analyse du métabolome circulant est surtout un marqueur dynamique, facile d'accès, pour suivre les patients sous traitement. En effet, une simple prise de sang, sans procédure préanalytique complexe, permet d'obtenir rapidement un profil métabolomique rapide, par exemple au moyen d'une spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (tableau) [18]. Ce profil peut être modifié par un traitement comme la radiothérapie, un agent cytotoxique standard de chimiothérapie ou une thérapie ciblée. Ainsi, la radiothérapie modifie le métabolome circulant, avec des métabolites dont le niveau diminue sous traitement (acides aminés et gras, notamment) et d'autres dont le niveau augmente (citrate, etc.) [19].

Il est particulièrement intéressant d'étudier l'évolution du métabolome circulant pour des thérapies qui ont une influence directe sur les voies métaboliques. Par exemple, l'évérolimus ou le temsirolimus, qui inhibent mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex), induisent des changements importants dans les voies métaboliques (figure 2), notamment celles du contrôle de la réponse cellulaire aux variations énergétiques (dépendantes des nutriments, des acides aminés, des facteurs de croissance, des hormones, des cytokines, de l'oxygène), ainsi que celles de la synthèse lipidique. Ces variations se produisent particulièrement dans les tissus sains (foie, muscle, tissu adipeux), mais aussi dans les tissus tumoraux (ce qui explique en partie l'efficacité de ces médicaments dans plusieurs types de cancer). Lorsque ces traitements sont administrés, ils induisent ainsi des hyperglycémies à jeun, des hypercholestérolémies et des hypertriglycéridémies. Notre équipe a donc étudié le métabolome circulant de patientes ayant un cancer du sein avec amplification du gène HER2 en cours de traitement néoadjuvant par l'association évérolimus + trastuzumab, ainsi que des patients ayant un cancer du rein traité par temsirolimus (en association avec du bévacizumab). Des modifications rapides et spécifiques du métabolome (dans les premières semaines de traitement) ont été mises en évidence. Ces modifications sont directement dépendantes de l'inhibition de mTORC1 (figure 3), mais elles n'ont pas pu être corrélées à la réponse aux traitements (20-21).

Conclusion

L'analyse du métabolome circulant permet d'obtenir des informations supplémentaires sur la pathologie cancéreuse et est donc probablement complémentaire de l'analyse de l'expression génique. Le métabolome circulant est surtout le reflet des interactions qui existent entre l'environnement tumoral et l'état physiopathologique de l'hôte. Il est intéressant de noter que des études indépendantes analysant le métabolome circulant dans des situations cliniques similaires retrouvent des signatures métaboliques équivalentes. Ainsi, pour identifier les cancers du sein au stade métastatique, 2 études différentes retrouvent, de la même façon, des élévations du niveau de phénylalanine et de glutamate (9, 18). Cependant, l'incorporation de la métabolomique dans la pratique clinique ne pourra pas se faire tant que cet outil n'aura pas été testé de façon prospective dans une étude multiparamétrique intégrant la génomique tumorale. La pertinence clinique des informations additionnelles fournies par le métabolome circulant reste donc pour l'instant incertaine.■


FIGURES

Références

1. Levine AJ, Puzio-Kuter AM. The control of the metabolic switch in cancers by oncogenes and tumor suppressor genes. Science 2010;330:1340-4.

2. Holmes E, Wilson ID, Nicholson JK. Metabolic phenotyping in health and disease. Cell 2008;134:714-7.

3. Longo DL, Bartoli A, Consolino L et al. In vivo imaging of tumour metabolism and acidosis by combining PET and MRI-CEST pH imaging. Cancer Res 2016;76:6463-70.

4. Carmona-Fontaine C, Bucci V, Akkari L, Deforet M, Joyce JA, Xavier JB. Emergence of spatial structure in the tumor microenvironment due to the Warburg effect. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:19402-7.

5. Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obesity and cancer mechanisms: tumor microenvironment and inflammation. J Clin Oncol 2016;34:4270-6.

6. Mishra P, Ambs S. Metabolic signatures of human breast cancer. Mol Cell Oncol 2015;2:e992217.

7. Richard V, Conotte R, Mayne D, Colet JM. Does the 1H-NMR plasma metabolome reflect the host-tumor interactions in human breast cancer? Oncotarget 2017;8:49915-30.

8. Fan Y, Zhou X, Xia TS et al. Human plasma metabolomics for identifying differential metabolites and predicting molecular subtypes of breast cancer. Oncotarget 2016;7:9925-38.

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12. Backshall A, Sharma R, Clarke SJ, Keun HC. Pharmaco­metabonomic profiling as a predictor of toxicity in patients with inoperable colorectal cancer treated with capecitabine. Clin Cancer Res 2011;17:3019-28.

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21. Jobard E, Trédan O, Bachelot T et al. Longitudinal serum metabolomics evaluation of trastuzumab and everolimus combination as pre-operative treatment for HER-2 positive breast cancer patients. Oncotarget 2017;8:83570-84.

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auteur
Dr Olivier TRÉDAN
Dr Olivier TRÉDAN

Médecin
Oncologie
Centre Léon-Bérard, Lyon
France
Contributions et liens d'intérêts

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Onco-théranostic
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