Modifications épigénétiques des cancers de l'enfant : de nouvelles cibles théranostiques ?
- Les tumeurs pédiatriques sont caractérisées par un génome simple, présentant peu de réarrangements chromosomiques et peu de variations nucléotidiques, suggérant un rôle particulièrement important des modifications épigénétiques. Des mutations affectant spécifiquement des acteurs clés du paysage épigénétique sont récurrentes dans certaines tumeurs pédiatriques particulièrement agressives. Les pertes de fonction du gène SMARCB1, membre du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF, dans les tumeurs rhabdoïdes, ou les mutations oncogéniques des histones dans les gliomes malins de la ligne médiane offrent des illustrations exemplaires. Les outils moléculaires et l'immunohistochimie sont cruciaux pour l'identification de ces altérations, qui déterminent le diagnostic et le pronostic. Le développement des “épidrogues”, ciblant des enzymes jouant un rôle clé dans l'organisation épigénétique du génome, ouvre des perspectives de thérapies ciblées.
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J. Cyrta, A. Tauziède-Espariat et F. Bourdeaut déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation
avec cet article.
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Figure 1. Représentation schématique des principales modifications épigénétiques abordées dans cet article et des acteurs épigénétiques impliqués.

Figure 2. Exemples d’immunohistochimie “moléculaire” dans les tumeurs solides pédiatriques, mettant en évidence des altérations des régulateurs épigénétiques.

Tumeur | Catégorie | Gène (protéine) | Type d’altération | Fréquence | IHC | Commentaires |
---|---|---|---|---|---|---|
Tumeur rhabdoïde (AT/RT si intracrânienne) |
SWI/SNF | SMARCB1 (INI1) | Altérations perte de fonction + LOH |
> 95 % | Perte de SMARCB1 (INI1) | Mutations constitutionnelles ~ 25 % |
SWI/SNF | SMARCA4 (BRG1) | Altérations perte de fonction + LOH |
< 5 % | Perte de SMARCA4 (BRG1) | Mutations constitutionnelles fréquentes | |
Carcinome à petites cellules de l’ovaire de type hypercalcémiant (SCCOHT) | SWI/SNF | SMARCA4 (BRG1) | Altérations perte de fonction + LOH |
> 90 % | Perte de SMARCA4 (BRG1) et perte concomitante de SMARCA2 (BRM) | Mutations constitutionnelles ~ 35 % |
Carcinome médullaire rénal | SWI/SNF | SMARCB1 (INI1) | Réarrangement inactivant le gène + LOH | ~ 100 % | Perte de SMARCB1 (INI1) | Cancer associé au trait drépanocytaire |
Sarcome épithélioïde | SWI/SNF | SMARCB1 (INI1) | Délétions le plus souvent |
90 % | Perte de SMARCB1 (INI1) | |
Synovialosarcome | SWI/SNF | SS18 (SYT) | Réarrangement SS18-SSX |
~ 100 % | Positivité pour SS18-SSX, SMARCB1 (INI1) diminué |
|
MPNST épithélioïde | SWI/SNF | SMARCB1 (INI1) | Peu étudié | 70 % | Perte de SMARCB1 (INI1) | H3K27me3 conservé (à l’inverse des MPNST “classiques”) |
Schwannome épithélioïde | SWI/SNF | SMARCB1 (INI1) | Peu étudié | 40 % | Perte de SMARCB1 (INI1) | |
Schwannomes dans le cadre d’une schwannomatose | SWI/SNF | SMARCB1 (INI1) | Mutations faux sens ou 3’UTR |
30-45 % (familial) 7 % (sporadique) |
SMARCB1 (INI1) hétérogène (en mosaïque) | |
Carcinome myoépithélial des tissus mous | SWI/SNF | SMARCB1 (INI1) | Délétions | 10-40 % | Perte de SMARCB1 (INI1) | |
Chordome pédiatrique peu différencié | SWI/SNF | SMARCB1 (INI1) | Délétions | ~ 100 % | Perte de SMARCB1 (INI1) | Sous-type associé à un mauvais pronostic |
Médulloblastome | SWI/SNF | SMARCA4 (BRG1) | Mutations faux sens ou d’épissage |
5 % (dépend du sous-type) | SMARCA4 (BRG1) conservé | Selon le sous-type moléculaire : Wnt > groupe 3 > Shh |
Tumeur neuroépithéliale cribriforme (CRINET) | SWI/SNF | SMARCB1 (INI1) | Altérations perte de fonction + LOH |
Perte de SMARCB1 (INI1) | Similarités avec AT/RT-TYR, pronostic favorable | |
MPNST | PRC2 | EED ou SUZ12 | Altérations perte de fonction |
70-80 % | Perte de H3K27me3 | |
Gliome diffus de la ligne médiane, H3K27 muté | Oncohistone | HIST1H3B/C (H3.1) HIST2H3C (H3.2) H3F3A (H3.3) |
Mutation H3K27M | 60 % | Positivité pour H3K27M, perte de H3K27me3 | Localisation médiane (thalamus, tronc cérébral, moelle spinale) |
Épendymome de la fosse postérieure de type A | Mimétique d’oncohistone | EZHIP | Surexpression | ~ 100 % | Perte de H3K27me3 | |
Gliome pédiatrique de haut grade, H3G34 muté |
Oncohistone | H3F3A (H3.3) | Mutation H3G34R/V | 6 % | Positivité pour H3G34R ou H3G34V | Localisation hémisphérique |
Chondroblastome | Oncohistone | H3F3B (H3.3) | Mutation H3K36M | 95 % | Positivité pour H3K36M | |
Gliome pédiatrique de haut grade, neuroblastome, carcinome corticosurrénalien, ostéosarcome | ARTX/DAXX | ARTX ou DAXX | Altérations perte de fonction |
Selon type de tumeur | ||
Carcinome indifférencié de la ligne médiane “NUT” | Famille BET | BRD4, BRD3 ou NSD3 | Réarrangements avec NUT | ~ 100 % | Positivité pour NUT | |
Sarcome à cellules rondes avec réarrangement de BCOR | BCOR (PRC1) | BCOR | Réarrangement de BCOR avec CCNB3, MAML3 ou ZC3H7B ; duplication interne en tandem | ~ 100 % | Positivité pour BCOR |