Dossier

Prédispositions génétiques au cancer bronchopulmonaire

Mis en ligne le 25/09/2018

Mis à jour le 09/10/2018

Auteurs : P.R. Benusiglio, V. Fallet, F. Coulet, J. Cadranel

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  • Depuis ces dernières années des changements très profonds dans la prise en charge du cancer bronchopulmonaire (CBP) ont mené les pneumologues, les oncologues et les onco-généticiens à travailler ensemble. La découverte, en particulier chez les malades non fumeurs, d'un grand nombre d'altérations oncogéniques somatiques ont conduit à la mise en évidence de quelques anomalies constitutionnelles, comme la mutation T790M dans le gène de l'EGFR. Ainsi sensibilisés, les cliniciens sont plus attentifs à l'interrogatoire familial et à l'excès de risque de CBP en cas de prédisposition familiale au cancer déjà connue, par exemple TP53 (syndrome de Li-Fraumeni). Une association entre mutations rares dans les gènes de prédisposition au cancer du sein et CBP (ex. : BRCA2, ATM), parfois évoquée dans la littérature, reste cependant à démontrer. D'un autre côté, la meilleure survie des maladies pulmonaires d'origine génétique (mucoviscidose, emphysème, fibrose) a également rendu nécessaire l'évaluation du surrisque génétique de CBP associé à ces processus inflammatoires chroniques. La recherche d'une anomalie génétique constitutionnelle prédisposant au CBP doit se faire dans le cadre d'une consultation d'oncogénétique dédiée et sur la base des critères cliniques et pathologiques. Elle a un intérêt clinique puisqu'elle justifie un dépistage adapté, par exemple une IRM corps entier chez les personnes avec un syndrome de Li-Fraumeni. Dans un futur proche, les variants fréquents de susceptibilité génétique pourraient trouver leur place en routine, et permettre de mieux sélectionner les personnes pouvant bénéficier d'un programme de dépistage du CBP.

Le tabac est de loin le facteur de risque principal du cancer bronchopulmonaire (CBP), ce n'est cependant pas le seul. Dans les pays occidentaux, environ 15 % des cancers pulmonaires surviennent en effet hors contexte tabagique (1). Le patrimoine génétique d'un individu est un facteur de risque important, comme le démontrent 2 grandes études. La Nordic Twin Study of Cancer a comparé l'incidence de CBP chez les descendants de jumeaux monozygotes (patrimoine génétique identique) ou dizygotes (en moyenne 50 % de patrimoine génétique commun) ayant eu un CBP (2). L'héritabilité, c'est-à-dire la différence de risque inter-­individus attribuée à la génétique, était estimée à 18 %. L'International Lung Cancer Consortium a par ailleurs réuni les données de 24 études cas-témoins comparant le risque de CBP en présence ou non d'antécédents familiaux au premier degré (3). En ajustant pour les facteurs confondants, y compris le tabagisme, le risque relatif était de 1,51 en présence d'un antécédent familial.

Cet article a pour objectif de décrire les principales prédispositions génétiques au CBP et d'en préciser les possibilités de dépistage. Seront abordés plus particulièrement :

  • le risque de CBP dans les prédispositions à d'autres cancers (par exemple, syndrome de Li-Fraumeni [SLF]) ;
  • les prédispositions spécifiques au CBP (mutations constitutionnelles EGFR [Epidermal Growth Factor Receptor]) ou associées à d'autres maladies pulmonaires génétiques : mucoviscidose, emphysème et fibrose pulmonaire ;
  • l'influence des variants nucléotidiques fréquents sur le risque de CBP.

Cancer du poumon dans les syndromes classiques de prédisposition au cancer

Dans l'état actuel des connaissances, il n'y a pas d'excès de risque de CBP chez les porteurs de mutations prédisposant au cancer du sein et/ou de l'ovaire (BRCA1/2, PALB2) ou chez ceux ayant un syndrome de Lynch. Un variant fréquent du gène BRCA2, p.(Lys3326*) (rs11571833) est cependant associé à un doublement du risque de CBP de types épidermoïde ou à petites cellules (types histologiques très reliés au tabagisme) [4, 5]. Ce variant est rapporté avec une fréquence allélique de 0,0064 dans la base de données de populations contrôle gnomAD. Il est intéressant de noter que BRCA2 p.(Lys3326*) n'augmente le risque de cancer de l'ovaire que de manière marginale (odds ratio < 1,3), sans commune mesure avec les mutations classiques de BRCA1 et BRCA2 (6), il est considéré comme un variant neutre dans ce contexte, mais apparaît de façon récurrente comme un variant de susceptibilité du CBP (voir paragraphe ci-dessous sur les loci de susceptibilité).

Le SLF est causé par des mutations constitutionnelles du gène suppresseur de tumeur TP53. Les individus atteints ont un risque de cancer augmenté tant à l'âge pédiatrique qu'à l'âge adulte. Le spectre tumoral­ typique comprend le cancer du sein de la femme préménopausée, le corticosurrénalome, les sarcomes (ostéosarcome, tissus mous), les tumeurs cérébrales (médulloblastome, glioblastome) et les syndromes myéloprolifératifs. Un surrisque de CBP est reconnu depuis longtemps puisque l'adénocarcinome à un jeune âge figurait déjà en 2009 dans la liste des critères cliniques faisant suspecter un SLF (7). Des études récentes évaluant l'intérêt de l'IRM corps entier dans le dépistage large des cancers ont permis de mieux quantifier ce risque. Une méta-­analyse regroupant 13 cohortes de patients a rapporté 4 adénocarcinomes pulmonaires parmi 198 patients de plus de 40 ans sur la première IRM corps entier de dépistage (8). Dans une étude française non incluse dans la méta-­analyse, 5 adénocarcinomes pulmonaires sont rapportés dans une cohorte de 88 patients adultes, encore une fois sur la première IRM corps entier (9). Seul 1 patient présentant un diagnostic de CBP était fumeur.

Parry et al. ont rapporté des mutations constitutionnelles chez 14 des 555 patients porteurs d'un adénocarcinome pulmonaire tout venant (10). Quatre (0,7 %) étaient porteurs d'une mutation de TP53. Une mutation de BRCA2 était également rapportée (0,2 %), observation cependant sans implication particulière, cette fréquence étant celle des porteurs de mutations BRCA2 dans la population générale. Les auteurs faisaient par ailleurs l'hypothèse d'une implication des mutations constitutionnelles d'ATM, gène responsable de l'ataxie télangiectasie. Sept porteurs de mutation ont en effet été identifiés dans l'étude de Parry et al. L'hypothèse est à considérer cependant avec prudence, compte tenu de la fréquence des mutations ATM dans la population. Les 2 autres gènes dans lesquels une mutation était retrouvée étaient PARK2, renforçant l'hypothèse d'une implication de ce gène de la maladie de Parkinson (11), et EGFR qui sera abordé plus loin.

De rares mutations d'origine germinale du gène RB1, gène de prédisposition au rétinoblastome, ont également été décrites comme conférant une prédisposition au CBP (12).

Une grande prudence dans l'interprétation des gènes de prédisposition au CBP doit être appliquée pour l'ensemble des gènes de prédisposition au cancer, les résultats devant être évalués en regard des fréquences attendues des mutations de chaque gène dans les populations contrôle.

Prédispositions spécifiques au cancer du poumon

L'EGFR est un oncogène fréquemment dérégulé dans les CBP. Dans l'étude biomarqueurs France, les mutations somatiques du gène EGFR étaient présentes dans 11 % des adénocarcinomes pulmonaires (13). Les mutations les plus fréquentes de l'EGFR sont les délétions de l'exon 19 et la mutation ponctuelle L858R sur l'exon 21 (14) ; ces mutations sont prédictives d'une réponse à un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR. La sélection d'une mutation T790M de l'EGFR est le mécanisme de résistance le plus fréquent après un traitement par ITK de première ou de deuxième génération (erlotinib, géfitinib et afatinib).

Cependant, la mutation constitutionnelle T790M a été décrite en 2005 pour la première fois chez un homme de 50 ans ayant un adénocarcinome pulmonaire familial et une résistance au géfitinib (15). Ensuite, elle a été retrouvée chez une faible proportion de patients atteints de CBP avec mutations somatiques (5/503) ou d'adéno­carcinome pulmonaire avec statut somatique non documenté (1/427) [16, 17]. L'estimation la plus précise de la fréquence de la mutation constitutionnelle T790M se trouve dans un travail récent d'analyse d'ADN circulant chez des patients porteurs d'un CBP non à petites cellules et non épidermoïde (18). Parmi 12 774 patients, 48 (0,37 %) en étaient porteurs. Une mutation constitutionnelle T790M doit être suspectée si elle est présente avec une fréquence de l'allèle muté comprise entre 35 et 60 % au niveau somatique, chez des patients naïfs de traitement par ITK.

D'autres mutations constitutionnelles d'EGFR ont été décrites, telles que la mutation R776X (19) au niveau de l'exon 20 et les mutations V843I (20) et P848L (21) au niveau de l'exon 21. Leur rôle dans la pathogénie de la maladie et le risque associé reste cependant à déterminer précisément.

Pour finir, une équipe japonaise a rapporté une mutation constitutionnelle du gène HER2 (G660D) chez 2 membres d'une même famille atteints d'adéno­carcinome pulmonaire (22). Cinq ans après la publi­cation, ces données doivent toujours être considérées comme exploratoires en l'absence de coségrégation solide ou de confirmation dans des études ultérieures. Il faut ici rappeler qu'HER2, malgré la présence d'alté­rations tumorales dans de nombreux cancers, n'a jamais été identifié comme gène de prédisposition au cancer.

Risque de cancer du poumon dans les maladies pulmonaires héréditaires

Mucoviscidose

Plus fréquente pathologie héréditaire pulmonaire, la mucoviscidose est liée à une mutation sur le gène CFTR avec une transmission autosomique récessive. Il n'y a pas de surrisque de CBP chez les patients suivis pour une mucoviscidose comparativement à la population générale (23). Les associations CBP et mucoviscidose ont surtout été rapportées après transplantation et traitement immunosuppresseur.

Déficit en alpha-1 antitrypsine

Le déficit en alpha-1 antitrypsine (DAAT) est une maladie héréditaire responsable notamment d'emphy­sème pulmonaire et de cirrhose. Le DAAT est dû à des mutations du gène SERPINA1 codant pour l'AAT. La transmission est autosomique récessive. Les phénotypes ZZ et SZ pourraient être des facteurs de risque de CBP. Une étude cas/témoins (cependant de taille très modeste et jamais renouvelée) montrait que les patients avec un phénotype SS avaient un risque 4,64 supérieur de présenter un CBP comparativement aux patients présentant un phénotype sauvage (24).

Fibrose pulmonaire familiale

Les pneumopathies infiltrantes diffuses (PID) touchent les compartiments interstitiel et alvéolaire du parenchyme pulmonaire. Les PID fibrosantes sont le plus souvent caractérisées par une accumulation et une prolifération rapide de fibroblastes présentant une résistance accrue à l'apoptose. Plusieurs événements, tels qu'une inflammation chronique répétée par exemple liée au tabagisme, peuvent conduire à de multiples altérations génétiques impliquant des mutations de gènes suppresseurs de tumeurs ou l'activation d'onco­gènes affectant la croissance, la différenciation et la survie cellulaire.

La prévalence des PID est estimée entre 67 et 80 pour 100 000 aux États-Unis (25). Les étiologies sont multiples et certaines apparaissent idiopathiques. Des études de cohortes ont montré qu'un risque indépendant d'apparition d'un CBP était jusqu'à 7 fois plus élevé chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) comparativement à la population générale et après ajustement au statut tabagique (risque relatif : 7,31) [26]. Dans une cohorte italienne rétrospective de 181 patients atteints de FPI, la prévalence de CBP histologiquement prouvé était de 13 %. L'apparition d'un CBP associé à une FPI est un facteur de mauvais pronostic (27). Dans une cohorte rétrospective japonaise récente, l'incidence de CBP parmi les patients suivis pour une FPI était de 22,4 pour 100 000 patients par an ; en analyse multivariée, une consommation tabagique supérieure à 35 paquets-année (PA) et la présence d'un emphysème au scanner étaient des facteurs de risque indépendant (28).

Parmi les FPI, des formes familiales de fibrose pulmonaire sont retrouvées dans 15 à 20 % des cas. Seuls quelques gènes de susceptibilité ont été identifiés, tels que les gènes des protéines du surfactant (ABCA3, SFTPA2, SFTPC) et des protéines du complexe télomérase (RTEL1, TERC, TERT) [29, 30]. Ces mutations ont généralement une transmission autosomique dominante. Avant l'ère de la génétique moderne, plusieurs familles présentant une fibrose pulmonaire et un CBP ont été décrites suggérant un surrisque de CBP dans ces familles (31). Les mutations des gènes codant pour des protéines du surfactant (SFTPB, SFTPC) et des protéines ABCA3 sont celles souvent associées au risque de fibrose pulmonaire et de CBP (32). Deux familles avec des mutations germinales du gène SFTPA2 (G231V et F198S) ont été décrites avec des cas présentant une fibrose pulmonaire et/ou un CBP ; il s'agissait majoritairement de CBP de type lépidique (anciennement bronchioloalvéolaire) [33]. La protéine du surfactant mutée est retenue dans le réticulum endoplasmique et n'est alors pas sécrétée, favorisant ainsi des processus fibrosants et la survenue d'événements oncogéniques. En revanche, le lien entre les mutations du complexe télomérase (TERT, TERC) (qui sont les plus fréquentes dans les fibroses pulmonaires familiales) et le risque de CBP n'est pas encore démontré (34, 35).

Loci de susceptibilité au CBP

Les variations génétiques influençant le risque de CBP peuvent être de plusieurs ordres. À côté des variants très rares à pénétrance élevée développés ci-dessus, l'identification d'une combinaison de variations génétiques communes a fait l'objet de multiples études d'association sur le génome entier (Genome Wide Association Studies [GWAS]) depuis une dizaine d'années (36). Les GWAS ont identifié, à ce jour, 45 loci de susceptibilité pour le CBP. Le recoupement de plusieurs études a permis de mettre en évidence sans équivoque des loci associés au CBP, et certains d'entre eux sont confirmés par des méta-analyses. Des effets plus forts ont été observés dans certains sous-groupes perπmettant d'affiner l'estimation des risques en fonction des sous-types histologiques, du statut de fumeurs, du sexe ou de l'origine ethnique.

En premier lieu, des variations génétiques communes ont été identifiées comme associées au risque de CBP sporadique (37). Par exemple, le locus sur le chromosome 15q25 comprenant les sous-unités CHRNA3, CHRNA5 et CHRNB4 des gènes codant pour les récepteurs neuronaux nicotiniques à l'acétylcholine a montré une association significative avec le risque de CBP. Puis, certains variants communs situés dans des gènes de prédisposition à d'autres cancers ont été identifiés. L'exemple majeur dans ce cadre est le variant du gène BRCA2, p.(Lys3326*) (rs11571833) évoqué dans le paragraphe précédent. Ce codon stop situé en position C terminale de la protéine BRCA2, dans le dernier exon du gène, est considéré comme neutre pour une prédispo­sition au cancer du sein et de l'ovaire. Il est intéressant de noter que d'anciennes études fonctionnelles évoquaient le rôle fonctionnel du dernier exon du gène (38), de même que l'observation d'un CBP chez les souris présentant une délétion homozygote de ce dernier exon du gène BRCA2 (39). Ce variant situé dans la région 13q (BRCA2) continue à être identifié de façon significative dans les études GWAS les plus récentes (40, 41). Dans les méta-analyses de GWAS récentes, la sélection de cas avec histoire familiale de CBP a augmenté la force du lien entre la détection des variants rares et l'augmentation du risque de CBP (42).

La méta-analyse la plus récente et la plus complète a inclus 1 993 cas familiaux de CBP et 33 690 cas contrôles et intègre les données du projet 1 000 Genomes. Cette étude met en évidence 2 loci avec une association significative pour le “cancer épidermoïde familial” : le locus rs71603396 sur le chromosome 4p15.31 dans la région du gène LCORL et le locus rs12686364 sur le chromosome 9p21.3 dans la région intergénique en amont du gène IFNA8 et en aval du gène CDKN2A. Les loci CHRNA3 et CHRNA5 sur le chromosome 15q25.1 observés précédemment dans les GWAS sur les CBP sporadiques sont confirmés dans cette étude, ainsi que les loci sur les gènes BRCA2 et TERT entre autres. En revanche, quelques discordances sont observées sur certains loci par rapport aux études antérieures. C'est par exemple le cas du variant rs17879961 sur le gène CHEK2 qui paraissait précédemment protecteur contre le développement du CBP dans les études de cas spora­diques. L'ensemble de ces données récentes issues des GWAS va permettre d'accélérer le transfert de ces découvertes vers les applications cliniques.

Qui adresser en consultation d'oncogénétique, et comment ?

Des critères cliniques et pathologiques sont proposés dans la figure. Il faut dans ce contexte suspecter une prédisposition au CBP par l'intermédiaire d'anomalies constitutionnelles bien établies à ce jour et adresser le patient en consultation d'oncogénétique. De telles consultations existent au sein de tous les CHU et des centres de lutte contre le cancer. Cependant, en raison du caractère encore émergent de cette thématique, toutes les équipes n'auront peut-être pas une expertise dans le domaine. Au vu des dernières études d'association génome entier publiées, il faudra probablement envisager, dans un avenir proche, d'intégrer un score de risque polygénique afin d'affiner le conseil génétique des CBP.

Dépistage du cancer du poumon et prédisposition génétique

À l'échelle de la population générale, aucune recommandation de dépistage des CBP n'est proposée en France. Parmi des patients fumeurs à plus de 30 PA, âgés de 55 à 74 ans, un essai américain du National Lung Screening Trial a démontré qu'un dépistage de CBP par réalisation d'un scanner thoracique “faiblement dosé” pendant 3 années consécutives a permis de réduire de 20 % la mortalité par CBP, comparativement à une stratégie fondée sur la réalisation d'une radiographie thoracique (43). Dans cette étude, le scanner thoracique détecte une très grande proportion de tests faussement positifs (90 %), pouvant engendrer des examens invasifs inutiles qui néanmoins n'ont pas engendré de sur­mortalité. Des travaux en cours portent sur une meilleure sélection des malades (la prédisposition génétique étant un mode de sélection puissant) et l'amélioration des critères de définition d'un test positif (évolution du volume de la lésion dans le temps/utilisation de la tomographie par émission de positons) ou l'association avec un test biologique (ADN tumoral circulant, cellules tumorales circulantes, analyse de l'air exhalé). Le taux incident de CBP dépisté est très faible, mais reste stable dans le temps suggérant que le dépistage ne peut être interrompu, mais que les examens peuvent être espacés dans le temps. Ainsi en 2016, la Haute Autorité de santé a estimé que les conditions n'étaient pas réunies pour recommander un dépistage du CBP chez les patients fumeurs. En France, les seules recommandations des autorités de tutelles en termes de dépistage des CBP concernent les patients exposés professionnellement à l'amiante.

En cas de risque génétique concernant spécifiquement les patients SLF, le dépistage du CBP doit se faire par une IRM corps entier annuelle, dans le cadre du dépistage général du cancer chez ces individus à risque (figure) [44]. Il est important d'éviter la répétition d'examens irradiants en raison d'une radiosensibilité liée à la mutation de TP53. Pour les personnes porteuses d'une anomalie spécifiquement associée au CBP, principalement les porteurs des mutations constitutionnelles EGFR T790M ou V843I, il n'y a pas de données dans la littérature. Cependant, la plupart des équipes rapportant des cas familiaux suggèrent d'offrir la possibilité d'un suivi par un scanner du poumon faiblement dosé associé à un sevrage tabagique chez les fumeurs (figure) [45]. L'âge de début du suivi et la fréquence des examens ne sont pas précisés ; la proposition d'y ajouter une recherche de la mutation T790M dans le plasma est également discutée. Une cohorte prospective a été mise en place aux États-Unis (46) pour essayer de répondre à ces questions.

Chez les patients présentant une FPI, la Société de pneumologie de langue française a recommandé un scanner thoracique faiblement dosé annuel, afin de diagnostiquer précocement un CBP encore curable (34) ; cette attitude devrait être d'autant plus appliquée qu'il s'agit d'une fibrose pulmonaire familiale avec anomalie des gènes du surfactant, que les personnes sont fumeuses et qu'il existe déjà des cas de cancers familiaux.

Conclusion

Les progrès technologiques de l'analyse génomique nous permettent aujourd'hui de mieux appréhender les facteurs de risque génétiques du CBP. Cependant, il faudra rester prudent quant à l'interprétation des études dans ce domaine, afin de ne pas surestimer le risque de CBP des variants très rares identifiés dans des gènes de prédisposition à d'autres cancers, du fait du rôle majeur du tabagisme dans le CBP. Une estimation d'un potentiel surrisque de CBP devra être approfondie par des études statistiques et devra prendre en compte la fréquence attendue de ces mutations dans la population générale. Par ailleurs, au vu des résultats robustes obtenus dans les récentes méta-analyses d'études d'association, il est désormais devenu nécessaire de développer des scores polygéniques, afin d'affiner l'estimation de risque de CBP. Enfin, ces découvertes permettront de franchir une nouvelle étape vers la médecine de précision et la gestion personnalisée du risque.■


FIGURES

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Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Vincent FALLET

Médecin, Pneumologie, Hôpital Tenon, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Jacques CADRANEL

Médecin, Pneumologie, Hôpital Tenon, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Onco-théranostic,
Oncologie thoracique
Mots-clés