Dossier

Que faire devant une mutation de TP53 ?

Mis en ligne le 26/09/2018

Mis à jour le 09/10/2018

Auteurs : O. Caron

Télécharger le pdf (pdf / 166,79 Ko)
  • L'explosion technologique de la biologie moléculaire dans les cancers met à disposition des informations de plus en plus nombreuses, parfois en lien avec des prédispositions. Lorsqu'une mutation de TP53 est constitutionnelle, une prise en charge personnelle et familiale est nécessaire. En cas de mutation strictement tumorale, le recours à l'oncogénétique n'est pas nécessaire, sauf exception. Lorsqu'elle est plasmatique, la situation est plus délicate.

Les mutations constitutionnelles du gène TP53 ont, historiquement, été associées au syndrome de Li-Fraumeni (LFS), prédisposition héréditaire initialement aux sarcomes et autres tumeurs de l'enfant ou du jeune adulte (1). Les critères de Chompret (tableau I), fondés sur un spectre étroit de cancer, permettent d'identifier cliniquement le syndrome et de guider l'analyse génétique (2). L'identification d'une mutation explique l'histoire familiale et distingue au sein d'une famille les personnes porteuses – et donc à risque – des personnes non porteuses, qui ne partagent pas les risques particuliers associés à la mutation. Leur prise en charge s'en trouve ainsi modifiée. Elle nécessite une bonne connaissance de la pénétrance, ­c'est-à-dire la probabilité à un âge donné de développer un cancer avec la mutation. Jusqu'à un passé récent, l'analyse constitutionnelle de TP53 était réservée à des situations individuelles ou familiales spécifiques, donnant une probabilité importante d'identifier une mutation. Désormais, grâce au développement du NGS (New Generation Sequencing), les laboratoires commerciaux et académiques ont intégré TP53 à leur panel de routine. En parallèle, en vue de l'identification de cibles thérapeutiques, des analyses sont réalisées dans les tumeurs. Ainsi, un clinicien peut être confronté à l'identification de mutations de TP53 dans des situations parfois inattendues.

Quel est l'impact d'une mutation constitutionnelle de TP53 sur les risques de cancer ?

Bien que les premières familles avec mutations de TP53 aient été identifiées voilà presque 30 ans, les risques sont encore mal évalués. Dans ces séries publiées, plus de 70 % des hommes porteurs et presque 100 % des femmes développeraient un cancer. Il est néanmoins admis que la mutation de TP53 confère un risque majeur de développer un cancer. Les données publiées les plus récentes concernent les familles incluses dans l'étude du National Cancer Institute. L'incidence cumulée de premier cancer était 50 % à 31 ans pour les femmes et 46 ans pour les hommes. Ce premier cancer était le plus fréquemment un cancer du sein pour les femmes, un sarcome des tissus mous, un ostéosarcome ou une tumeur cérébrale. Chez les enfants, les tumeurs les plus diagnostiquées étaient les sarcomes, les tumeurs cérébrales (tumeurs des plexus choroïdes, gliomes et médulloblastomes) et les corticosurrénalomes, avec une prédominance des cancers chez les garçons. Les rhabdo­myosarcomes à un âge très jeune semblent être tout particulièrement associés aux mutations constitutionnelles de TP53. Ces cancers constituent le spectre des tumeurs habituelles du syndrome de Li-Fraumeni (3). Néanmoins, ces données publiées souffrent, comme les précédentes, de biais de recrutement majeurs, dans la mesure où les risques sont estimés dans des familles recrutées sur des critères cliniques très stricts. De rares études ont été menées à partir de sujets non sélectionnés sur leurs antécédents personnels et familiaux. Li et al. ont ainsi estimé le risque relatif (RR) de cancer du sein à 3,76 [IC95 : 1,25-24] [4], très inférieur à celui calculé par Ruijs et al. en 2010 (RR = 6,4 [IC95 : 4,3-9,3]) [5].

En outre, les observations d'un nombre croissant de familles laissent envisager un spectre de cancers beaucoup plus large que celui initialement suspecté, avec une grande variété d'organes concernés, et un nombre inattendu de cancers du poumon à l'âge adulte (3, 6).

En bref, les risques de cancer sont encore mal déterminés, peut-être plus faibles que ceux estimés dans les premières familles.

Prise en charge des personnes porteuses de mutations TP53

Les doutes sur les niveaux de risque et les organes à surveiller ont poussé à diversifier la surveillance par rapport aux recommandations françaises de 2001 (examen clinique annuel et imagerie mammaire annuelle pour les femmes > 20 ans) [7]. En 2011, l'équipe canadienne du Sick Kids a mis en place un schéma qui s'est imposé comme le protocole de Toronto (8). Chaque personne porteuse était surveillée très régulièrement par des examens radiologiques et biologiques. Notamment, une IRM corps entier était réalisée. Sur cette base, un groupe d'experts internationaux, en majorité oncopédiatres, ont élaboré en 2017 des recommandations pour l'American Association for Cancer Research (AACR) [9] (tableau II). L' étude prospective française Lifescreen n'a pas démontré l'intérêt de l'IRM corps entier de diffusion sur la survie globale à 3 ans. Néanmoins, cet examen ne générait qu'un nombre acceptable d'examens et de biopsies supplémentaires, était bien toléré par les patients et était la seule modalité pour détecter les cancers du poumon (10). Les recommandations de l'AACR n'ont pas été validées en France, mais il est probable que cet examen sera ajouté aux recommandations nationales, à publier avant la fin 2018.

Mutation constitutionnelle et traitement d'un cancer

La littérature rapporte de nombreux cas de patients avec second cancer survenu en territoire irradié (11). Chez les souris porteuses de mutation constitutionnelle de TP53, l'exposition à des radiations ionisantes accélère le développement des tumeurs (12). En 2017, Kasper et al. ont confirmé ce phénomène à la fois sur des lignées cellulaires et sur des modèles murins. Il a également été constaté après exposition à une vaste gamme d'agents anticancéreux génotoxiques (odds-ratio [OR] = 4,6 [IC95 : 2,3-9,0] pour les souris TP53-/- et OR = 4,3 [IC95 : 2,2-8,6] pour les souris TP53wt/-). En revanche, les poisons du fuseau (docétaxel) n'entraînaient pas le même effet (OR = 1,6 [IC95 : 0,8-3,2]) [13].

Ces éléments poussent à restreindre au maximum l'expo­sition des personnes porteuses d'une mutation constitutionnelle de TP53 aux radiations ionisantes, que ce soit pour un traitement ou des examens de surveillance systématique. Néanmoins, la balance bénéfice/risque doit être évaluée à chaque cas, la radiothérapie devant être maintenue si nécessaire. Pour le moment, les modalités de chimiothérapie ne sont pas modifiées. Cela pourrait évoluer à l'avenir.

Que faire d'une mutation TP53 identifiée dans une tumeur ?

Le gène TP53 est celui qui est le plus fréquemment muté dans les tumeurs, pouvant atteindre plus de 95 % pour certaines comme les adénocarcinomes séreux de haut grade de l'ovaire. Cette fréquence est à mettre en regard de la rareté des mutations constitutionnelles, probablement de l'ordre de 1/5 000. L'identification d'une mutation de TP53 dans une tumeur ne doit donc pas faire soupçonner une origine constitutionnelle. Le patient ne doit pas être adressé en consultation de génétique, sauf histoire personnelle ou familiale évocatrice de prédisposition.

Les pièges des mutations TP53 identifiées dans le sang

Devant une histoire personnelle ou familiale très évocatrice d'un syndrome de Li-Fraumeni, il peut être étonnant de ne pas identifier de mutation constitutionnelle avec les techniques habituelles. Certains cas peuvent être expliqués par un mosaïcisme, c'est-à-dire par l'apparition d'une mutation dans les premières divisions cellulaires postzygotiques. Une mutation pourrait ainsi ne pas être détectable dans le sang, ou seulement à un très faible taux. Avec les techniques de NGS, il est possible d'abaisser considérablement le seuil de détection. Ainsi, Bougeard et al. ont rapporté, par l'analyse d'ADN de lymphocytes à une profondeur supérieure à 500X, un taux de mutations de novo (non détectées chez les parents du cas testé) de 14 % (48/336), avec dans 1 cas sur 5 l'apparition de cette mutation en postzygotique (14). Le mosaïcisme est donc un phénomène fréquent pour TP53. Cela complique le conseil génétique, car les risques de cancers sont extrêmement difficiles à évaluer puisque la présence de la mutation dans les différents organes n'est pas certaine. Dans le doute, les porteurs de mutations TP53 en mosaïque sont donc à surveiller comme les hétérozygotes. Les risques de transmission sont également impossibles à quantifier, dépendant de la proportion de gamètes porteurs de mutation (de 0 à 50 %). Enfin, dans la mesure où le caractère postzygotique ne peut être affirmé, lorsqu'une mutation n'est pas identifiée dans le sang des parents, une mosaïque chez l'un d'eux ne peut pas être complètement exclue. La mosaïque pourrait ne pas concerner le contingent hématopoïétique. La question de la prise en charge dans ce contexte reste sans réponse, mais est en cours de discussion.

L'analyse génétique en vue d'une adaptation thérapeutique peut comporter une étude simultanée de la tumeur et du tissu normal. Meric-Bernstam et al., en 2016, retrouvaient ainsi 1 % de mutation de TP53 dans le tissu sain de 1 000 patients atteints d'un cancer métastatique (15). Par ailleurs, l'ADN tumoral circulant peut être recherché pour permettre d'identifier des cibles thérapeutiques ou de résistance à l'occasion d'une biopsie liquide.

Dans ces contextes, des mutations de TP53 peuvent être identifiées, avec des fréquences alléliques parfois très basses. L'interprétation peut être délicate. En effet, identifier une mutation TP53 à faible taux dans le sang peut correspondre soit à une mutation tumorale ­circulante, soit à une mosaïque “constitutionnelle”, soit au résultat d'une expansion clonale aberrante (ACE) [figure]. Ce dernier mécanisme correspond à l'ap­parition de mutations lors des divisions cellulaires des lignées hématopoïétiques. Il semble très fréquent. Dans une série de 285 mutations TP53 identifiées dans 115 000 analyses de sang ou de salive d'un laboratoire ­commercial, Weitzel et al. ont multiplié les analyses sur des tissus d'origines embryologiques variées, le moins contaminés possible par des éléments inflammatoires, et ont analysé le tissu tumoral lorsque disponible. Dans 55 cas (20 %), une interférence de type ACE était confirmée ou fortement suspectée (16). Elle est corrélée à l'âge et probablement à l'exposition de la moelle à la chimiothérapie. L'ACE, si elle est négligée, peut mener à des erreurs majeures d'interprétation. Ainsi, les mutations en mosaïque de PPM1D ont un temps été liées à une prédisposition au cancer de l'ovaire, sans tenir compte du fait que les prélèvements sanguins avaient été collectés post-chimiothérapie (17).

Au total, l'identification d'une mutation circulante de TP53 ne doit pas mener à des conclusions hâtives, surtout dans un contexte non évocateur de prédisposition. Il est alors recommandé de se rapprocher d'une équipe spécialisée avant d'envisager la prise en charge du patient.■


FIGURES

Références

1. Malkin D, Li FP, Strong LC et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990;250((4985):1233-8.

2. Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman J-M et al. Revisiting Li-Fraumeni Syndrome From TP53 Mutation Carriers. J Clin Oncol 2015;33(21):2345-52.

3. Mai PL, Best AF, Peters JA et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer 2016;122:3673-81.

4. Li J, Meeks H, Feng B-J et al. Targeted massively parallel sequencing of a panel of putative breast cancer susceptibility genes in a large cohort of multiple-case breast and ovarian cancer families. J Med Genet 2016;53(1):34-42.

5. Ruijs MWG, Verhoef S, Rookus MA et al. TP53 germline mutation testing in 180 families suspected of Li-Fraumeni syndrome: mutation detection rate and relative frequency of cancers in different familial phenotypes. J Med Genet 2010;47(6):421-8.

6. Caron O, Frebourg T, Benusiglio PR, Foulon S, Brugières L. Lung adenocarcinoma as part of the Li-Fraumeni syndrome spectrum: preliminary data of the LIFSCREEN randomized clinical trial. JAMA Oncol 2017;3(12):1736-7.

7. Frebourg T, Abel A, Bonaiti-Pellie C et al. Li-Fraumeni syndrome: update, new data and guidelines for clinical management. Bull Cancer 2001;88(6):581-7.

8. Villani A, Shore A, Wasserman JD et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: 11 year follow-up of a prospective observational study. Lancet Oncol 2016;17(9):1295-305.

9. Kratz CP, Achatz MI, Brugieres L et al. Cancer screening recommendations for individuals with Li-Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res 2017;23(11):e38-45.

10. Caron O, Karamouza E, Foulon S et al. Evaluation of whole body MRI for early detection of cancer in TP53 mutation carriers: Final results of the LIFSCREEN study. J Clin Oncol 2018;36(15):1527.

11. Heymann S, Delaloge S, Rahal A et al. Radio-induced malignancies after breast cancer postoperative radiotherapy in patients with Li-Fraumeni syndrome. Radiat Oncol 2010;5:
104.

12. Kemp CJ, Wheldon T, Balmain A. P53-deficient mice are extremely susceptible to radiation-induced tumorigenesis. Nat Genet 1994;8(1):66-9.

13. Kasper E, Angot E, Colasse E et al. Les modèles murins de syndrome de Li-Fraumeni confirment la contribution des traitements anticancéreux génotoxiques au développement des tumeurs primitives multiples chez les patients porteurs d’une mutation constitutionnelle de TP53. Assises de génétique humaine et médicale. Nantes; 2018:CO083.

14. Renaux-Petel M, Charbonnier F, Théry JC et al. Contribution of de novo and mosaic TP53 mutations to Li-Fraumeni syndrome. J Med Genet 2018;55(3):173-80.

15. Meric-Bernstam F, Brusco L, Daniels M et al. Incidental germline variants in 1000 advanced cancers on a prospective somatic genomic profiling protocol. Ann Oncol 2016;27(5):795-800.

16. Weitzel JN, Chao EC, Nehoray B et al. Somatic TP53 variants frequently confound germ-line testing results. Genet Med 2017 Nov 30 [Epub ahead of print].

17. Swisher EM, Harrell MI, Norquist BM et al. Somatic mosaic mutations in PPM1D and TP53 in the blood of women with ovarian carcinoma. JAMA Oncol 2016;2(3):370-2.

Liens d'interêts

O. Caron déclare avoir des liens d’intérêts avec Ipsen.

auteur
Dr Olivier CARON

Médecin
Oncologie
Institut Gustave-Roussy, Villejuif
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Onco-théranostic
Mots-clés