Congrès/Réunion

Réchauffement climatique ? – ESMO, Munich, 19-23 octobre 2018

Mis en ligne le 19/12/2018

Mis à jour le 21/12/2018

Auteurs : M. Lacroix-Triki

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L'ESMO a encore remporté la palme du succès, attirant une foule dense, qui s'est pressée dans les longs couloirs et hangars du centre des congrès de Munich… Et le soleil était au rendez-vous, dehors et dans les salles…

Médecine de précision : vers de nouvelles cibles et de nouvelles associations ?

Voies de la réparation des dommages à l'ADN

Une fois n'est pas coutume, ouvrons le bal avec le cancer de l'ovaire… Stephen Taylor (Manchester, Royaume-Uni) nous a offert une belle synthèse sur la médecine de précision dans le carcinome séreux de haut grade de l'ovaire. Cette entité se caractérise sur le plan moléculaire par une instabilité chromosomique élevée, des variations importantes du nombre de copies des gènes, et peu de mutations “driver” (dont PIK3CA et BRCA en premier lieu). Le principe de la létalité synthétique est largement utilisé pour cette pathologie (défaut de recombinaison homologue dans 30 % des cas, inactivation de BRCA dans 20 % des cas), avec les inhibiteurs de PARP qui occupent le devant de la scène. Ainsi, l'actualité de l'ESMO a été marquée par la présentation des résultats de l'étude SOLO1 (essai de maintenance de l'olaparib dans le cancer avancé de l'ovaire muté pour BRCA1/2) : le risque de progression ou de décès est 70 % plus faible dans le bras olaparib (HR = 0,30 ; IC95 : 0,23-0,41 ; p < 0,001) [1]. Malgré ces succès, la compréhension des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de PARP reste un challenge. C'est dans ce contexte qu'apparaissent de nouvelles cibles thérapeutiques, telles que PARG (poly[ADP-ribose] glycohydrolase), impliquée dans la réparation de l'ADN et la réplication : la perte de PARG a été identifiée comme l'un des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de PARP et d'augmentation de la sensibilité aux radiations ionisantes (2), et certaines lignées cellulaires de cancer de l'ovaire sont particulièrement sensibles aux inhibiteurs de PARG. L'exploration de ces altérations moléculaires pourrait ouvrir la voie à des changements de prise en charge et à de nouvelles associations thérapeutiques.

Dans le domaine de la réparation des dommages de l'ADN, le cancer du sein n'est pas en reste. Roland Kanaar (Rotterdam, Pays-Bas) nous a présenté quelques pistes prometteuses. Son équipe a développé un test fonctionnel de la recombinaison homologue, appelé RECAP (REpair CAPacity assay), basé principalement sur l'analyse de la formation de foyers de RAD51 après induction de dommages à l'ADN sur des cultures tumorales tissulaires ex vivo : réalisé avec succès (148 cancers primitifs du sein sur 170, soit 87 %) à partir de tissu frais, il identifie des défauts de recombinaison homologue dans 16 % des cas (n = 23, lié à BRCA dans 16 cas et indépendant de BRCA dans 7 cas) [3].

Son équipe s'est aussi intéressée aux effets de l'hyperthermie pour créer une “BRCAness” (4) : l'hyperthermie entraîne en effet, in vitro, un défaut de recombinaison homologue, avec altération de la formation de foyers de RAD51 par dégradation de BRCA2 et rend des cellules sensibles aux inhibiteurs de PARP, alors qu'elles sont initialement fonctionnelles pour la recombinaison homologue. Des essais cliniques pourraient rapidement voir le jour, combinant hyperthermie locale et…inhibiteurs de PARP !

L'exploration de l'interactome de BRCA2 progresse, avec la mise en évidence de nouveaux partenaires tels que la protéine HSF2BP (Heat Shock Factor 2 Binding Protein), surexprimée dans un certain nombre de cancers (gliome, ovaire). Cette surexpression conférerait une sensibilité aux inhibiteurs de PARP et au cisplatine, en interrompant le recrutement de RAD51.

HER2/HER3

L'arrivée de nouveaux anticorps conjugués, anti-HER2 (DS-8201a) ou anti-HER3 (U3-1402), couplés à un dérivé de l'exatécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) [essais cliniques en cours pour les 2 molécules] risque de modifier le paysage des biomarqueurs de la famille HER (Hiroji Iwata, Aichi, Japon). En effet, de par un effet “bystander” important (relargage des molécules de chimiothérapie diffusant autour des cellules tumorales ciblées), le DS-8201a pourrait également être efficace sur les tumeurs exprimant faiblement HER2 (scores 1+/2+ non amplifiés). Le niveau d'expression de HER3, évalué par immunohistochimie en utilisant la même grille de lecture que pour HER2, pourrait de son côté devenir le nouveau biomarqueur prédictif compagnon de l'anticorps conjugué U3-1402. Une surexpression de HER3 a été rapportée dans 42,2 % des cancers (tous types et localisations) et est associée à un mauvais pronostic (5) ; dans le cancer du sein, elle est observée majoritairement dans des tumeurs RE+ HER2−.

Mécanismes d'action (et de résistance !) des inhibiteurs des CDK4/6

Frédérique Penault-Llorca (centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand), bravant l'adversité virale saisonnière (et les combats avec sa lampe de chevet), nous a éclairés sur la biologie complexe du cycle cellulaire et des inhibiteurs des CDK4/6. Le mécanisme d'action de ces inhibiteurs est le blocage de la phosphorylation de la protéine Rb. Plusieurs mécanismes possibles de résistance ont été évoqués : perte/déficience de RB1, perte de CIP/­KIP2, amplification de la cycline E… Cette dernière (et notamment la cycline E1) soulève un intérêt croissant : dans l'étude PALOMA-3 (palbociclib + fulvestrant pour le cancer du sein avancé RH+ HER2–), l'analyse transcriptomique montre que seule l'expression faible de la cycline E1 (déterminée sur échantillon tumoral métastatique) est prédictive d'un bénéfice du palbociclib (groupe CCNE1 bas : PFS 14,1 mois dans le bras palbociclib versus 4,8 mois dans le bras placebo, p = 0,00238) [données présentées à l'AACR 2018 par N.C. Turner]. Une expression élevée de la cycline E1 est associée à une relative résistance au palbociclib. Par ailleurs, la notion d'évaluation dynamique des biomarqueurs (évaluation séquentielle des biomarqueurs sous traitement) semble particulièrement pertinente pour les inhibiteurs des CDK4/6, afin de mieux comprendre les phénomènes de résistance. Dans PALOMA-3, l'analyse séquentielle montre l'apparition de mutations sous traitement : mutations de RB1 dans le bras palbociclib, mutations de PIK3CA et d'ESR1 (en particulier la mutation ESR1 Y537S) dans les 2 bras de traitement, surtout lors de progressions tardives, susceptibles d'entraîner des résistances secondaires ou de modifier la prise en charge (par exemple par l'apparition de mutations actionnables, telles que les mutations de ERBB2 ou de FGFR, enrichies dans le bras palbociclib) [6].

RCP moléculaires

Plusieurs sessions ont abordé la faisabilité de l'identification, au stade métastatique, d'altérations moléculaires actionnables, et la mise en œuvre pratique des RCP moléculaires. La question cruciale du moment semble bien être celle de la priorisation des anomalies moléculaires identifiées (souvent multiples), afin de guider la sélection des agents thérapeutiques les plus pertinents. Il est indispensable de choisir en premier lieu les altérations ayant le plus haut niveau de preuve (notamment validées dans de larges essais). Plusieurs bases de données annotant les anomalies moléculaires sont disponibles (CIViC [https://civicdb.org/about] ; CGI [https://www.cancergenomeinterpreter.org/home] ; OncoKB [http://oncokb.org/#/]). En base de travail, l'ESMO vient également de publier une échelle de niveaux de preuve pour les altérations génomiques actionnables (ESCAT), qui définit 6 niveaux de preuve différents (cible prête pour la mise en œuvre en pratique clinique ; cible définissant une population bénéficiant d'une thérapie ciblée donnée, mais nécessitant des données additionnelles ; bénéfice clinique démontré dans d'autres types tumoraux ou pour des cibles moléculaires similaires ; cibles démontrées uniquement en préclinique ; preuves d'une approche thérapeutique combinée ; absence de preuve) [7].

Un bel exemple de succès de la médecine de précision est celui de l'étude SOLAR-1 dont les résultats ont été présentés par Fabrice André (Gustave-Roussy, Villejuif) en séance présidentielle. Cette étude a inclus 341 patientes présentant un cancer du sein avancé RH+ HER2–, avec mutation PIK3CA, en comparant un bras de traitement alpélisib (inhibiteur sélectif de la sous-unité α de la PI3K) + fulvestrant au bras placebo + fulvestrant. Avec un suivi médian de 20 mois, la survie sans progression (SSP) est de 11 mois dans le bras alpélisib versus 5,7 mois dans le bras placebo (HR : 0,65 ; p = 0,00065).

Immunothérapie et cancers du sein

Enfin, le cru 2018 de l'ESMO a été sans nul doute très riche en ce qui concerne l'immunothérapie pour les cancers du sein. Les grands noms du domaine ont animé de belles sessions de synthèse, balayant l'ensemble des connaissances sur le microenvironnement immunitaire selon le phénotype tumoral. En introduction, Giuseppe Curigliano (Milan, Italie) a rappelé les points forts sur l'immunoenvironnement des cancers du sein, insistant notamment sur les signatures immunitaires avec la publication récente par Hendrickx et al. (8) des 4 phénotypes immunitaires ICR1 (sous-type le moins immunogène) à ICR4 (sous-type le plus immunogène, de type Th-1, de meilleur pronostic), disséquant non seulement le profil immunitaire, mais aussi le profil génomique (mutations, variation du nombre de copies des gènes) de ces sous-types (8). Cette signature a été rapportée sur 1 004 patientes, puis validée sur une cohorte de 1 954 cas, et souligne le rôle des mutations de la voie MAPK dans la régulation négative de la réponse immune (8). Le rôle pronostique de l'environnement immunitaire est largement déterminé et dépendant de la charge mutationnelle (rapportée comme élevée dans les tumeurs triple-négatives, HER2+ et dans certaines tumeurs luminales B) [9], amenant au concept global de tumeurs “enflammées” opposées aux tumeurs en désert immunitaire (10). Les techniques morphologiques (immunohistochimie multiplex notamment) ont également de belles perspectives d'avenir pour identifier les tumeurs à “inflammation exclue” (infiltrat inflammatoire périphérique, et non intratumoral, qu'il suffirait de faire rentrer dans les tumeurs ?) [10]. Mais c'est bien sûr le cancer du sein triple-négatif qui était à l'honneur des sessions “immuno­thérapie”, avec les résultats de l'étude IMpassion 130 présentés en session présidentielle (11). Dans cette étude de phase III, 902 patientes présentant un cancer du sein triple-­négatif métastatique étaient randomisées (1:1) dans un bras atézolizumab + nab-­paclitaxel ou placebo + nab-paclitaxel. Les résultats sont en faveur des bras avec atézolizumab (SSP 7,2 versus 5,5 mois, survie globale (SG) 21,3 versus 17,6 mois), notamment pour le sous-groupe PD-L1+ (SSP 7,5 versus 5 mois, SG 25 versus 15,5 mois) [11]. Le biomarqueur PD-L1 dans cette étude était réalisé en central à l'aide du kit SP142 (Ventana) : les cas PD-L1+ sont définis comme ayant ≥ 1 % de la surface tumorale occupée par des cellules immunitaires PD-L1+.

Entre biomarqueurs (nouveaux ou revisités), multiplexage, analyse d'image et pathologie moléculaire, nous avons encore bien du pain sur la planche…■

Références

1. Moore K, Colombo N, Scambia G et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1810858 [Epub ahead of print].

2. Gogola E, Duarte AA, de Ruiter JR et al. Selective loss of PARG restores PARylation and counteracts PARP inhibitor-mediated synthetic lethality. Cancer Cell 2018;33:1078-93.

3. Meijer TG, Verkaik NS, Sieuwerts AM et al. Functional ex vivo assay reveals homologous recombination deficiency in breast cancer beyond BRCA gene defects. Clin Cancer Res 2018; doi:10.1158/1078-0432.ccr-18-0063 [Epub ahead of print].

4. Van den Tempel N, Odijk H, van Holthe N et al. Heat-induced BRCA2 degradation in human tumours provides rationale for hyperthermia-PARP-inhibitor combination therapies. Int J Hyperthermia 2018;34:407-14.

5. Ocana A, Vera-Badillo F, Seruga B, Templeton A, Pandiella A, Amir E. HER3 overexpression and survival in solid tumors: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013;105:266-73.

6. O’Leary B, Cutts RJ, Liu Y et al. The genetic landscape and clonal evolution of breast cancer resistance to palbociclib plus fulvestrant in the PALOMA-3 trial. Cancer Discov 2018;8:1-14.

7. Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol 2018;29:1895-902.

8. Hendrickx W, Simeone I, Anjum S et al. Identification of genetic determinants of breast cancer immune phenotypes by integrative genome-scale analysis. Oncoimmunology 2017;6:e1253654.

9. Thomas A, Routh ED, Pullikuth A et al. Tumor mutational burden is a determinant of immune-mediated survival in breast cancer. Oncoimmunology 2018;7:e1490854.

10. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541:321-30.

11. Schmid P, Adams S, Rugo HS et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative beast cancer. N Engl J Med 2018;379:2108-21.

Liens d'interêts

M. Lacroix-Triki déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Dr Magali LACROIX-TRIKI
Dr Magali LACROIX-TRIKI

Médecin
Anatomie et cytologie pathologiques
Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Onco-théranostic,
Vie professionnelle
thématique(s)
Education thérapeutique
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