Cas clinique

Réponse spectaculaire à l'entrectinib, un inhibiteur de NTRK, chez une patiente porteuse d'une tumeur sous-mandibulaire rare

Mis en ligne le 30/09/2019

Auteurs : L. Eberst, A. Vinceneux, P. Cassier

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Description clinique

Une patiente de 51 ans, avec une longue histoire carcinologique avant de croiser la route de la médecine moléculaire, consulte en 2010 pour une tuméfaction sous-maxillaire droite, apparue 4 ans auparavant. Elle est opérée d'emblée, et l'examen anatomopathologique retrouve un adénocarcinome de bas grade de la glande sous-maxillaire droite. Une radiothérapie complémentaire est réalisée. Après quelques mois, la tuméfaction récidive au niveau de la cicatrice. Une 1re reprise chirurgicale est décidée en 2010, puis une 2e en 2011, comprenant cette fois un curage ganglionnaire. Une nouvelle reprise chirurgicale est encore tentée en 2012 et ­complétée par une réirradiation large, devant une exérèse R1. La récidive suivante, en 2015, n'est pas opérable. La patiente est traitée par 6 cures de carbo­platine + paclitaxel, dont la tolérance est médiocre, mais qui permettent d'obtenir une stabilisation tumorale.

À ce moment-là, le diagnostic peut être affiné. La recherche d'un réarrangement d'ETV6, réalisée par la technique FISH (fluorescence in situ hybridization), retrouve cette anomalie dans les noyaux de 90 % des cellules examinées. Ce réarrangement est patho­gnomonique d'un sous-type rare de carcinome des glandes salivaires, le MASC (mammary analogue secretory carcinoma), dont l'aspect histologique ressemble à celui d'une glande mammaire. La maladie carcino­logique progresse à nouveau en 2016, et est ensuite successivement traitée par vinorelbine, par une nouvelle chirurgie de confort, par capécitabine, puis par nivolumab dans le cadre d'un essai thérapeutique, jusqu'en mars 2018. L'oncologue référent demande alors la recherche d'une fusion de NTRK par la technique de séquençage de l'ARN (RNA sequencing). Cette analyse confirme la présence d'un transcrit de fusion ETV6-NTRK3. On lui propose donc de participer à un essai de phase II “basket” (multicohorte) qui évalue l'efficacité de l'entrectinib à la dose de 600 mg/j, chez des patients porteurs de réarrangements de NTRK1, NTRK2 ou NTRK3.

À C1J1, la progression de la maladie est cliniquement manifeste, avec l'apparition récente d'une dyspnée laryngée, expliquée par l'obstruction du carrefour aérodigestif par la tumeur visualisée en nasofibroscopie et sur le scanner (figure 1). À cette date, la patiente pèse 43 kg, et son PS (indice de performance OMS) est à 2. Alors qu'elle a pris sa 1re dose d'entrectinib, elle présente une aggravation importante de sa dyspnée laryngée, en lien avec la progression tumorale. Une trachéo­tomie par cervicotomie est réalisée en extrême urgence le soir même, et la patiente regagne son domicile à J3 en poursuivant son traitement. L'amélioration est spectaculaire : la canule de trachéotomie est retirée à C1J10, devant la nette régression du volume tumoral et la disparition de tout signe obstructif. La patiente est sevrée en morphine dans le même temps. À C2J1, soit au 28e jour de traitement, une élévation des transaminases de grade 3 impose un arrêt temporaire de l'entrectinib, qui est repris à 400 mg/j après 1 semaine d'arrêt. Après 1 mois à cette posologie, la patiente signale la réapparition d'une gêne à la déglutition (sans conséquence sur l'alimentation). Après discussion avec le sponsor de l'essai, l'entrectinib est de nouveau augmenté à 600 mg/j. La patiente tolère très bien le traitement. Les effets indésirables sont essentiellement biologiques, et attendus : neutropénie de grade 2 fluctuante, élévation de la créatinine de grade 1 et anémie de grade 1. Les anomalies des transaminases n'ont pas récidivé.

Après 9 mois de traitement, la patiente a retrouvé une vie normale, son PS est à 0, elle pèse 55 kg, et la réponse partielle est maintenue au scanner (figure 2). La patiente est toutefois suivie sur le plan psychologique, car toutes ces émotions n'ont pas été sans conséquence sur sa vie personnelle, familiale et sociale. Elle a cru mourir au moment de la pose de la trachéostomie en urgence, puis l'entrectinib a eu un effet tellement rapide et spectaculaire qu'il a bouleversé sa perception de la maladie.

Traquer les fusions de NTRK… pas si simple !

L'arrivée des techniques de séquençage à haut débit a permis de comprendre que certaines anomalies génomiques rares peuvent être présentes dans de nombreux types de cancers, indépendamment de leur histologie, ce qui est exactement le cas des réarrangements de NTRK (1). Les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3 (neurotrophic receptor kinase) codent pour des récepteurs (tropomyosin receptor kinase ; TRKA, TRKB et TRKC, respectivement) des neurotrophines NGF (nerve growth factor), BDNF (brain-derived nerve growth factor) ou NT-3/4 (neurotrophines 3/4). Ces récepteurs sont exprimés de façon physiologique essentiellement au niveau du système nerveux, et interviennent dans la régulation de la douleur, de la proprioception, de l'appétit et de la mémoire (2). Les translocations impliquant les domaines à activité kinase des gènes NTRK conduisent à la formation d'une protéine chimérique, qui a une activité kinase constitutive (indépendamment de la présence de son ligand), ce qui aboutit à l'activation d'une cascade de signalisation oncogénique. Les fusions de NTRK concernent aussi bien des tumeurs de l'adulte que des tumeurs de l'enfant. Surtout, les fusions de NTRK sont responsables d'une addiction oncogénique quel que soit le tissu d'origine (1, 3). Leur fréquence globale est de moins de 1 %, mais elles ont été décrites dans plus d'une vingtaine de types histologiques. Elles sont caractéristiques de certains cancers très rares, comme le carcinome mammaire sécrétoire, le MASC, le néphrome mésoblastique congénital infantile ou le fibrosarcome infantile, mais on les retrouve également dans des tumeurs plus communes, notamment dans les tumeurs des glandes salivaires, les sarcomes des tissus mous, les cancers de la thyroïde, du poumon ou du côlon, les mélanomes, les GIST (en l'absence d'autres mutations “driver” identifiées).

Plusieurs inhibiteurs de TRK sont en cours de développement : le larotrectinib, l'entrectinib (inhibiteurs de 1re génération) et le LOXO-195 (inhibiteur de 2e génération, actif sur les mutations de résistance au larotrectinib). Seul le larotrectinib est pour l'instant approuvé par la Food and Drug Administration (depuis novembre 2018) et a une autorisation temporaire d'utilisation en France. Les résultats poolés de 3 études pro­spectives testant le larotrectinib chez 55 patients porteurs de tumeurs avec fusion de NTRK ont été publiés par Drilon et al. dans le New England Journal of Medicine en février 2018 (4). Les résultats de ces études sont sans appel, puisque le taux de réponse globale était de 80 %, avec 71 % des réponses toujours en cours après 1 an de traitement. Les patients avaient entre 4 mois et 76 ans, avaient 17 types de cancers différents (ceux mentionnés plus haut, ainsi que des cholangiocarcinome, de cancer du pancréas, de cancer appendiculaire et de cancer du sein). Les fusions de NTRK étaient détectées par NGS (next-­generation sequencing) ou par FISH, mais on peut également les diagnostiquer par séquençage de l'ARN ou par immunohistochimie. Les inhibiteurs de TRK sont généralement bien tolérés. Dans l'étude mentionnée plus haut, la dose de larotrectinib n'a dû être réduite que chez 15 % des patients, essentiellement en raison d'une élévation des transaminases, de sensations vertigineuses (un effet off-tumor on-target du traitement) ou d'une neutropénie. La réponse était maintenue dans tous les cas, même à dose réduite.

Enfin, il est à noter qu'il existe des résistances primaires et secondaires au larotrectinib, liées à des mutations (de novo ou acquises) qui modifient la capacité de fixation de l'inhibiteur au niveau du domaine kinase de la protéine chimérique.

Le cas clinique présenté ici est un exemple parfait de la pertinence de la médecine de précision. Une anomalie rare, un médicament qui la cible parfaitement : c'est la situation idéale. Le challenge est pourtant de taille : comment détecter une anomalie aussi rare, et présente dans autant de types histologiques ? Dans l'étude MSK-IMPACT5, des fusions de ont été identifiées chez 21 patients sur un total de 10 336 patients ayant un cancer métastatique analysés, soit une fréquence de 0,2 % (www.cbioportal.org). Or, cette patiente serait probablement décédée si, à un moment donné, on n'avait pas pensé à chercher chez elle cette anomalie.

D'autres fusions oncogéniques ont été identifiées dans les 10 dernières années et bénéficient du développement thérapeutique d'inhibiteurs spécifiques, avec des résultats similaires (par exemple, les fusions d'ALK et ROS1, les fusions de RET). Au total, d'après les études de séquençage clinique, on estime que leur fréquence, toutes fusions actionnables confondues, est probablement de l'ordre de 2 % (1).Plutôt que de chercher les unes après les autres ce type d'anomalie génomique rare chez un patient donné, il faudra probablement utiliser une seule et même méthode (NGS pangénomique ou RNA sequencing) qui permettra de dresser d'emblée un portrait moléculaire complet de la tumeur (6). Sans ce type d'outil, chercher la fusion de pourrait devenir aussi compliqué que de trouver Charlie, le célèbre petit bonhomme en marinière…■


FIGURES

Références

1. Stransky N et al. The landscape of kinase fusions in cancer. Nat Commun 2014;5:4846.

2. Chao MV. Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways. Nat Rev Neurosci 2003;4:299-309.

3. Vaishnavi A et al. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov 2015;5:25-34.

4. Drilon A et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731-9.

5. Zehir A et al. Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients. Nat Med 2017;23:703-13.

6. Andre F et al. Biology-driven phase II trials: what is the optimal model for molecular selection? J Clin Oncol 2011;29:1236-8.

Liens d'interêts

L. Eberst, A. Vinceneux et P. Cassier déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Lauriane EBERST

Médecin, Oncologie, Centre Léon-Bérard, Lyon, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Philippe CASSIER

Médecin, Oncologie, Centre Léon Bérard, Lyon, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Onco-théranostic