RET, la nouvelle star des cibles thérapeutiques ?
- Depuis sa découverte en 1985, l'oncogène RET a été au centre de plusieurs domaines de l'oncologie compte tenu de son implication, d'une part sous forme de mutations germinales et somatiques dans les cancers médullaires de la thyroïde (CMT), et d'autre part sous forme de fusions dans les cancers thyroïdiens papillaires (CPT), dans les cancers bronchiques (CB) et de façon plus rare dans d'autres tumeurs. L'oncogène RET est donc considéré comme une cible thérapeutique majeure. Les résultats cliniques obtenus avec certains inhibiteurs “multikinases”, mais surtout ceux très prometteurs obtenus lors de phases précoces d'évaluation des inhibiteurs spécifiques de RET, le BLU-667 et le LOXO-292 ont rendu incontournable la recherche d'anomalies activatrices du du gène RET pour la future prise en charge des patients atteints par ces cancers. Cependant, la détection de variants RET par analyse NGS devra être interprétée avec précaution, en lien avec les RCP moléculaires, compte tenu de leur intérêt principalement pour les CMT. La recherche de fusion impliquant le gène RET devra rapidement être développée dans l'offre de soin, en complément des autres fusions théranostiques, en raison de son implication potentielle pour la prise en charge des CPT et des CB. Le développement d'une offre clinique complète de criblage des anomalies de RET fait partie des objectifs principaux des plateformes de pathologie moléculaire pour l'année à venir.
Liens d'interêts
L. Lacroix déclare avoir des liens d’intérêts avec : Abbott, AstraZeneca, Bayer, Beckman, Boeringer, BMS, Illumina, Genomic Health, Lilly, Myriad, Novartis, Pfizer, Roche, Siemens, Thermofisher, VelaDx (participation à des réunions d’experts, présentations, hospitalités).
D. Vasseur et E. Rouleau déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
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Figure 1. Structure du récepteur RET (d’après Wells et Santoro [14]) : A. Structure du récepteur ; B. Forme dimérisée.
Figure 2. Mutations du gène RET et corrélation génotype/phénotype dans le CMT. Risque ATA : “MOD” pour modéré (“moderate”, anciennement ATA-A/B), H pour risque haut (“high”, anciennement ATA-C) et HST pour très haut risque (“highest risk”, anciennement ATA-D) [19].
Figure 3. Principales fusions impliquant le gène RET dans les cancers thyroïdiens (A) et dans les cancers bronchiques (B). SP : peptide signal ; TM : domaine transmembranaire. En vert, les domaines de dimérisation (coiled-coil domain) ; en rouge, le domaine “moteur de kinésine”. Le triangle indique le point de cassure.
Figure 4. Répartition des anomalies moléculaires du gène RET dans cBioportal (pour 61 199 patients/64 078 échantillons issus de 220 études) (http://bit.ly/2FeEkvj). A : répartition sur les 1 115 codons du gène RET des mutations somatiques ponctuelles observées. B : répartition du nombre d’anomalies moléculaires du gène RET identifiées, dans les 220 études, par type (mutations ponctuelles, fusions, amplifications, délétions, altérations multiples) pour les 40 types tumoraux les plus touchés.
| Inhibiteur de RET | Classe | Pathologie | Nb pts* | Test | Anomalies | Taux de réponse | Survie sans progression (mois) | Survie globale (mois) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cabozantinib [26] | MKI | CBNPC | 26 | FISH/NGS | 62 % RET/KIF5B 4 % RET/CCD6 23 % inconnu |
28 % | 5,5 | 9,9 |
| Vandétanib [27] | MKI | CBNPC | 19 | RT-PCR/FISH | 53 % RET/KIF5B 31 % RET/CCD6 16 % inconnu |
47 % | 4,7 | 11,1 |
| Lenvatinib [28] | MKI | CBNPC | 25 | ND | 28 % RET/KIF5B 11 % RET/CCD6 55 % inconnu |
16 % | 7,3 | NA |
| LOXO-292 [30, 32] | RET_ITK | CBNPC | 38 | ND | 60,5 % RET/KIF5B 26,3 % RET/CCD6 7,9 % autre |
68 % | ND | ND |
| CMT (prétraités) CMT (non traités) |
55 88 |
ND | 57 % p.M918T ; 27 % p.C634/V804 ; 16 % autres SNV | 56 % 59 % (n = 76) |
ND | ND | ||
| PTC | 27 | ND | 50 % RET/KIF5B 15 % RET/CCD6 5 % autre |
62 % (n = 76) | ||||
| BLU-667 [9, 31] | RET_ITK | CBNPC | 19 | ND | 52 % RET/CCD6 33 % RET/NCOA4 15 % autre |
50 % | ND | ND |
| CMT/PTC | 5 | ND | 57 % p.M918T ; 18 % p. C634/V804 ; 17 % autres SNV ; 8 % PTC/fusions |
57 % | ND | ND |
