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Immunothérapie et biomarqueurs : comment choisir ?

Mis en ligne le 30/06/2020

Auteurs : A. Swalduz

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L'identification de biomarqueurs est la pierre angulaire du choix de traitement de 1re ligne des patients porteurs d'un CBNPC avancé. Cependant, tous les biomarqueurs n'ont pas la même valeur en termes de prédiction de la réponse au traitement.

Les drivers oncogéniques sont des bio­marqueurs binaires (présents ou absents) dont la présence est étroitement liée à l'oncogenèse et hautement prédictive de la réponse aux thérapies ciblées.

Cependant, la réponse aux anti-PD-1/PD-L1 n'est pas guidée de façon aussi simple par l'expression d'un biomarqueur binaire. Le rationnel repose sur la présence de mutations non synonymes, induisant un changement d'acide aminé et donc de protéine, les néoprotéines ainsi formées devant être ensuite présentées au système d'histocompatibilité pour activer le système immunitaire, le tout dans un environnement pro-inflammatoire. Il s'agit donc d'une cascade complexe, difficile à prendre en considération dans sa globalité à travers un seul biomarqueur. Deux stratégies se complètent :

- Premièrement, la recherche de bio­marqueurs permettant d'enrichir la population en patients répondeurs :

  • PD-L1 est le biomarqueur utilisé en routine pour guider le traitement par anti-PD-1/PD-L1, dont le cut-off d'intérêt varie en fonction des drogues et des indications (≥ 1 %, ≥ 25 %, ≥ 50 %). Son expression sur les cellules tumorales n'est pas toujours le reflet d'un environnement immunocompétent (en réponse à la sécrétion d'IFNgamma par les lymphocytes T), mais peut être intrinsèque (ex. : conséquence d'une addiction onco­génique type ALK, MET, EGFR) sans caractère de prédiction de la réponse. De plus, son expression varie dans le temps et dans l'espace en fonction des traitements reçus. Enfin, d'autres checkpoints immunitaires tels que IDO1, LAG3, TIM3, etc., peuvent être coexprimés, pouvant également affecter la réponse aux anti-PD-1/PD-L1 ;
  • le TMB (tumor mutational burden) évalue par un séquençage de larges panels de gènes le nombre des mutations non synonymes par mégabases. Ainsi, un TMB élevé augmenterait la probabilité de réponse à l'immunothérapie. Il s'agit d'un biomarqueur indépendant de PD-L1. La mesure du TMB en pratique et son impact sur la réponse à l'immunothérapie sont débattus ;
  • d'autres biomarqueurs tels que des signatures de lymphocytes T activés ou encore la détermination à l'échelle individuelle de la probabilité que les néoantigènes soient présentés au système d'histocompatibilité sont également explorés.

- Deuxièmement, l'identification de biomarqueurs permettant d'exclure les patients non répondeurs :

  • certaines addictions oncogéniques telles que les réarrangements d'ALK sont associées à l'absence de réponse à l'immunothérapie ;
  • des comutations de KRAS et STK11 sont également associées à une probabilité de réponse beaucoup plus faible.

Commentaire

La prédiction de la réponse à l'immunothérapie ne repose pas sur des biomarqueurs aussi solides que les addictions oncogéniques pour la réponse aux thérapies ciblées. Que l'on s'intéresse à l'expression de PD-L1, au TMB ou à des signatures géniques, ces biomarqueurs sont continus, évoluent dans le temps et dans l'espace, sans cut-off permettant de distinguer répondeurs et non-répondeurs. L'association de biomarqueurs intervenant à différents niveaux de la cascade immunitaire permettrait d'améliorer la sélection des patients. Des biomarqueurs d'exclusion, prédicteurs de l'absence de réponse pourraient également être pris en compte dans la stratégie décisionnelle.

Références

1. Camidge R et al. Comparing and contrasting predictive biomarkers for immunotherapy and targeted therapy of NSCLC. Nat Rev Clin Oncol 2019;16(6):341-55.

Liens d'interêts

A. Swalduz déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec l’article.