Altérations des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, marqueurs potentiels du bénéfice clinique du blocage PD-1/PD-L1 dans les cancers urothéliaux avancés

L'approbation aux États-Unis de l'atézolizumab, du nivolumab, du durvalumab, de l'avélumab et du pembrolizumab a révolutionné la prise en charge des cancers uro­théliaux métastatiques. Cependant, le taux de réponse reste relativement faible : 15 à 24 % des patients ayant une réponse durable. Le vrai défi est de pouvoir disposer de biomarqueurs prédictifs d'efficacité. L'expression de PD-L1 n'apparaît pas comme un critère robuste et aucun autre biomarqueur prédictif n'a été validé dans les cancers urothéliaux. La charge mutationnelle ou des altérations génomiques pourraient s'avérer utiles. Les carcinomes urothéliaux ont des anomalies génomiques complexes incluant sur le plan somatique des défauts de réparation aux dommages de l'ADN. Ces altérations des gènes DDR (DNA Damage Repair) sont associées à une plus forte charge mutationnelle, une augmentation des TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) et une réponse à une chimiothérapie à base de platine (1).

Sur la base de ces observations, l'étude de M.Y. Teo et al. (2) a émis l'hypothèse que la présence de mutations au niveau de gènes DDR pouvait être associée à un bénéfice clinique en cas de traitement par un anticorps anti-PD-1 ou PD-L1. Sur un total de 78 patients atteints d'un cancer urothélial enrôlés dans des essais prospectifs de phase II évaluant un traitement par anti-PD-1 ou anti-PD-L1, 60 tumeurs ont pu être analysées dans cette étude. Le séquençage a fait appel à la technique du MSK-IMPACT™ (Memorial Sloan Kettering Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets).

Soixante-quatorze altérations DDR, quel qu'en soit le type, et 27 mutations délétères connues ont été respectivement retrouvées chez 28 (47 %) et 15 (25 %) patients.

La présence d'une altération DDR était associée à un taux plus élevé de réponse (67,9 versus 18,8 % ; p < 0,001). Le taux était encore plus élevé pour les mutations connues (80 % par rapport aux altérations de signification inconnue [54 %] et aux wild-type pour les gènes DDR (19 % ; p < 0,001).

Commentaire. Les altérations DDR paraissent indépendamment associées à la réponse thérapeutique au blocage PD-1/PD-L1 dans les cancers urothéliaux métastatiques. Le problème est pratique : difficile d'envisager un séquençage pour toutes les tumeurs urothéliales…