Dossier

L'année 2016 dans les cancers urologiques - Cancer de la prostate

Mis en ligne le 13/04/2017

Auteurs : P. Beuzeboc

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Comme les années précédentes, 2016 a été riche pour la recherche sur le cancer de la prostate avec des résultats cliniques marqués par la relecture de l'essai PLCO au vu d'une contamination record de PSA “sauvages” dans le bras témoin, les données de survie spécifique à 10 ans de l'essai PROTECT, le bénéfice en survie globale (SG) du bicalu­tamide à fortes doses en association avec la radiothérapie dans l'étude RTOG-01 dans les cas d'échec biologique après prostatectomie, la non-infériorité du cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 par rapport au standard de 25 mg/m2. Mais, une nouvelle fois, ce sont les progrès de la biologie, notamment autour des gènes de la réparation de l'ADN, qui ont dominé l'actualité, ouvrant de nouvelles perspectives pour le dépistage des patients à risque dans l'optique de nouvelles approches thérapeutiques.

Génomique du cancer de la prostate

Un article général sur le cancer de la prostate, publié dans le Lancet (1), a fait une synthèse sur les bases génétiques qui doivent conduire au dépistage des hommes à risque (le dépistage individuel par dosage du PSA [Prostate-Specific Antigen] étant remis en cause), mais également sur la classification de sous-types moléculaires distincts avec des anomalies mutuellement exclusives, comme la présence de gènes de fusion avec une surexpression de SPINK1 ou la perte de CHD1, qui pourraient conduire à des stratégies particulières. Il a également fait le point sur les progrès thérapeutiques liés à l'amélioration des connaissances biologiques fondamentales, notamment en phase de résistance à la castration, mais aussi sur les problèmes des coûts induits par les nouvelles molécules.

Mutations germinales des gènes de la réparation de l'ADN dans les cancers de la prostate

Les mutations germinales de BRCA1, BRCA2, MSH2 et HOXB13 ne sont retrouvées que dans une faible proportion de cas familiaux de cancer de la prostate (1,2 à 1,8 % des cas pour BRCA2). Cette faible prévalence est insuffisante pour justifier d'en faire la recherche sans critères familiaux de sélection dans la pratique courante. Dans les formes métastatiques, l'étude SU2C/PCF de la “dream team” a mis en évidence 8 % de mutations germinales, une prévalence bien supérieure à celle rapportée dans les cancers localisés (2). À la fin de l'année 2015, J. Mateo et al. avaient rapporté les résultats de l'essai TOPARP dans le New England Journal of Medicine (3), qui montraient un taux de réponse de 33 % avec l'olaparib chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm) chez qui tous les traitements classiques d'hormonothérapie et de chimiothérapie avaient échoué. Ce taux était de 88 % en cas d'anomalie génomique sur un des gènes de la réparation de l'ADN (BRCA1/2, ATM, RAD51, PALB2, CHEK2, FANCA, HDAC2). Ces résultats ont conduit la Food and Drug Administration (FDA) [4] à accorder aux inhibiteurs de PARP la désignation de “breakthrough” (innovation thérapeutique) pour les CPRCm présentant des mutations de BRCA1/2 ou d'ATM (gène de l'ataxie-télangiectasie).

C.C. Pritchard, à la suite de sa présentation à l'ASCO® 2016, a publié dans le New England Journal of Medicine (5) les résultats de la recherche d'anomalies des gènes de la réparation de l'ADN chez 692 patients provenant de 8 institutions américaines et anglaises, sans critères familiaux de sélection. Quatre-vingts mutations germinales au niveau de 16 gènes ont été identifiées chez 82 hommes, soit 11,8 %. Les mutations de BRCA2 (44 % des cas) et d'ATM (13 %) étaient de loin les plus fréquentes. Cette fréquence élevée devrait conduire à revoir complètement le dépistage des porteurs de ces mutations dans les consultations d'oncogénétique (figure 1).

Concernant les mutations somatiques, les données de séquençage ont porté sur 61 tumeurs présentant des mutations germinales. Pour 36 de ces tumeurs (59 %), le second allèle était clairement aberrant, avec une seconde perte de fonction liée à une mutation ou à une perte de copie du gène. Les enquêtes familiales ont retrouvé un cas de cancer de la prostate chez un apparenté du premier degré chez 22 % des patients ayant une mutation germinale (16/72), et autant pour les patients sans mutation (117/537).

L'essentiel à retenir est qu'il existe, dans le CPRCm, des mutations intéressantes au niveau de gènes de la réparation de l'ADN, qui peuvent conduire à rechercher soit une mutation germinale, dans le cadre d'une consultation d'oncogénétique, soit une mutation somatique par séquençage à partir de la biopsie d'une métastase, afin d'orienter le traitement. Des essais évaluant des inhibiteurs de PARP dans cette situation sont actuellement activés ou en cours d'activation.

Revue de la littérature des articles évaluant les caractéristiques des hommes porteurs d'une mutation BRCA2 atteints d'un cancer de la prostate

Au contraire des cancers du sein et de l'ovaire chez les femmes présentant une mutation, l'histoire naturelle du cancer de la prostate survenant chez un patient présentant une mutation germinale de BRCA2 est très mal connue. S. Gleicher et al. (6) ont publié une revue des articles évaluant les caractéristiques des patients porteurs d'une mutation BRCA2 atteints d'un cancer de la prostate.

Les caractéristiques clinicobiologiques de 261 patients BRCA2 muté ont été analysées. L'âge médian était de 62 ans ; le PSA médian, de 15 ng/ml (le PSA était supérieur à 3 ng/ml dans 95 % des cas). Les patients présentaient au diagnostic une tumeur localement avancée (T3/T4) dans plus de 40 % des cas. Dans près de 1 cas sur 4, ils étaient métastatiques d'emblée. La survie apparaît moins bonne chez les patients BRCA2 muté que chez les sujets non mutés. La proportion de patients métastatiques d'emblée (18 %) est plus élevée que parmi les sujets témoins non mutés (8 %) et la population du registre SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) [4 %].

On peut tirer plusieurs conclusions de cette analyse : la mutation de BRCA2 est associée, chez l'homme, à une SG moins bonne et à un pourcentage plus élevé de stades cT3/T4 et de formes de score de Gleason supérieur ou égal à 7 ; et, au diagnostic, à un âge plus jeune, à un taux de PSA plus élevé et à une proportion plus importante de stades métastatiques.

Tous ces éléments incitent à instaurer, dans l'avenir, pour cette population ciblée, un dépistage systématique, dont l'intérêt avait été suggéré par l'étude IMPACT (7). Dans cette large étude internationale (731 hommes présentant une mutation germinale de BRCA2), la valeur prédictive positive des biopsies prostatiques pour un PSA supérieur à 3 ng/ml était de 48 % en cas de mutation de BRCA2.

Nouvelle signature moléculaire pour stratifier les cancers de la prostate à risque intermédiaire

La tendance actuelle est de distinguer dans les groupes à risque intermédiaire les formes de bon pronostic des formes de mauvais pronostic afin d'éviter, en particulier, l'indication d'une hormonothérapie aux patients traités par radiothérapie externe.

J.A. Sinnott et al. (8) viennent de décrire une signature d'expression génique qui pourrait permettre de stratifier les cancers de la prostate de risque intermédiaire (score de Gleason de 7) en tumeurs à haut et à bas risque.

Cette nouvelle signature de 30 gènes sépare de façon similaire les tumeurs selon que leur score de Gleason est inférieur à 6 ou supérieur à 8. Pour les patients traités par prostatectomie, cette signature pourrait améliorer les performances du score de Gleason pour la prédiction de la rechute biochimique, de la rechute métastatique et de la survie spécifique. Des études seront nécessaires pour savoir si sa performance est identique à partir des données de biopsies prostatiques (9).

Diversité phénotypique des cellules tumorales circulantes dans les CPRCm

Nous ne disposons pas de biomarqueurs disponibles en routine permettant d'orienter la décision thérapeutique entre abiratérone, enzalutamide et chimiothérapie par taxanes. Les cellules tumorales circulantes (CTC) représentent une “biopsie liquide” permettant le développement de biomarqueurs potentiels. À l'ASCO® GU 2016, H.I. Scher avait rapporté des données américaines. L'objectif de l'étude était de déterminer si l'hétérogénéité intrapatient des CTC représente un biomarqueur pouvant guider la décision thérapeutique. Après isolement, les CTC étaient analysées individuellement pour diverses caractéristiques morphologiques et leur niveau d'expression des cytokératines et du récepteur des androgènes.

Au total, 221 prélèvements provenant de 179 patients ont été analysés (10). Les prélèvements des CTC étaient effectués avant chaque changement de ligne thérapeutique. Les premières analyses bio-­informatiques ont identifié 15 phénotypes distincts de CTC. Une forte hétérogénéité des CTC était prédictive d'une SG plus courte (SG médiane : 9 mois versus non atteinte ; HR = 5,5 [2,4-12,8] ; p < 0,0001) et d'une survie sans progression (SSP) plus courte sous inhibiteurs de l'axe du récepteur des androgènes (SSP médiane : 5 versus 17 mois ; HR = 2,2 [1,2-4,1] ; p = 0,002), mais n'était pas prédictive de la SG, ni de la SSP sous taxanes.

Vitamine D et pronostic du cancer de la prostate localisé

À partir d'une large étude épidémiologique portant sur 1 760 hommes impliqués dans un programme de dépistage du cancer de la prostate, l'analyse des 190 patients traités par prostatectomie a montré une association significative entre hypovitaminose D et caractéristiques pathologiques défavorables chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate précoce (11). Ces caractéristiques défavorables étaient définies par un score de Gleason avec présence de grade 4 ou 5 ou la présence d'une extension extra­prostatique de la tumeur. Au total, 87 (45,8 %) patients de cette cohorte présentaient un critère pathologique défavorable. Leur âge moyen était de 64 ans. En analyse univariée, les patients avec un critère défavorable avaient un taux sérique de vitamine D significativement plus bas. En analyse multivariée, un taux inférieur à 30 ng/ml était un facteur pronostique indépendant de mauvais critère pathologique (OR = 2,64 ; IC95 :1,25-5,59 ; p = 0,01).

Cet article n'apporte néanmoins pas d'arguments suffisamment convaincants pour penser qu'une hypovitaminose D puisse être un biomarqueur pronostique robuste et fiable et que le pronostic des patients pourrait être amélioré par une supplémentation vitaminique.

L'obésité a elle aussi été associée à une hypovitaminose D et à un mauvais pronostic dans les cancers de la prostate. Il faut noter que l'indice de masse ­corporelle (IMC) n'a pas été inclus dans les paramètres pronostiques analysés en étude multivariée dans cet essai (12).

Réévaluation des tests du PSA du bras contrôle de l'essai PLCO de dépistage du cancer de la prostate : une pollution record

Les 2 grandes études randomisées internationales (ERSPC, européenne, et PLCO, américaine) ont retrouvé des résultats contradictoires en termes de réduction de la mortalité. La négativité complète de l'essai américain a conduit à la recommandation par l'US Preventive Services Task Force (USPSTF) de ne plus pratiquer le dosage du PSA lors du dépistage individuel (13). Le biais essentiel de l'étude PLCO par rapport à l'étude européenne était lié à la pollution du bras témoin par des dosages “sauvages” du PSA. Selon la publication de 2009, approximativement 50 % des patients du groupe témoin avaient eu au moins 1 dosage du PSA (14).

On était loin du compte avec cette lettre d'actualisation de la réalité de la “pollution” du dosage du PSA après envoi d'un questionnaire intitulé “Health Status Questionnaire” à un sous-groupe de participants du groupe contrôle (15). En effet, plus de 80 % ont eu au moins 1 dosage pendant l'essai, dont 50 % des patients la dernière année et 70 % dans les 2 dernières années. Si on inclut les 10 % qui avaient déjà fait un dosage avant l'inclusion, le chiffre réel anticipé est proche de 90 %. Pas étonnant que l'essai soit complètement négatif…

Aussi, en mars, les services Medicare et Medicaid ont décidé de suspendre la non-recommandation du dosage du PSA pour décourager le dépistage individuel, et les recommandations de l'USPSTF sont en cours d'actualisation. Feuilleton à suivre…

Conséquences des recommandations américaines de l'USPSTF contre le dépistage du cancer de la prostate par le PSA en Australie

À partir des données de Medicare, avec une stratification selon 3 groupes d'âge (45-54, 55-64 et 65-74 ans), une étude (16) montre, pour l'ensemble de la nation australienne, une diminution progressive, entre 2012 et 2015, de la fréquence annuelle du dosage du PSA (de 3 173 à 2 303 pour 100 000 hommes), de la biopsie prostatique (de 120 à 84 pour 100 000 hommes) et de la prostatectomie totale.

La baisse des prostatectomies a été plus limitée (19,0 %) que celle des dosages du PSA (28,5 %) et des biopsies prostatiques (30,0 %). Paradoxalement, le nombre de dosages du PSA et de biopsies a moins diminué dans le groupe le plus âgé, alors que l'espérance de vie y est plus courte… En première analyse, cela va conduire à une réduction du surdiagnostic et du surtraitement. Mais cela risque d'entraîner une augmentation des formes localement avancées ou métastatiques d'emblée, alors que la généralisation du PSA aux États-Unis avait permis une diminution majeure des formes métastatiques d'emblée (figure 2) [17].

D.A. Barocas et al. (18) ont rapporté une diminution, depuis les recommandations de l'USPSTF aux États-Unis, de 28,1 % des diagnostics de formes à risque intermédiaire et de 23,1 % des cancers à haut risque, pointant du doigt le risque de voir de plus en plus de formes évoluées mettant en jeu le pronostic vital.

ProtecT : résultats 10 ans après chirurgie, radiothérapie ou surveillance active des cancers de la prostate localisés

L'étude ProtecT (19) avait pour but de comparer l'efficacité de différents traitements du cancer de la prostate dépisté par dosage du PSA. Entre 1999 et 2009, un diagnostic de cancer localisé de la prostate a été posé chez 2 664 des 82 429 hommes âgés de 50 à 69 ans ayant eu un test de dépistage par PSA ; 1 643 ont accepté d'être randomisés entre surveillance active (545 sujets), chirurgie (553) et radiothérapie (545).

Le critère principal de l'étude était la mortalité spécifique à 10 ans. Il n'a été constaté que 17 décès spécifiques (respectivement 8, 5 et 4 pour les 3 groupes ; les différences n'étaient pas significatives [p = 0,48]) [figure 3].

Dans le bras surveillance active, un traitement curatif a été instauré chez 1 patient sur 3 dans les 3 ans, et chez environ 1 sur 2 dans les 10 ans (figure 4).

Cette étude valide l'intérêt de la surveillance active par rapport à un traitement radical d'emblée, notamment pour les patients ayant une espérance de vie de moins de 10 ans. La mortalité spécifique à 10 ans presque nulle (1 %) correspond bien au pronostic actuel des données épidémiologiques. Actuellement, selon les données du registre SEER aux États-Unis, en cas de tumeur de la prostate de pronostic intermédiaire (suivant les critères de D'Amico), la mortalité spécifique à 10 ans est quasiment nulle, alors qu'elle était de 25 % en 1995, ce qui montre l'intérêt global de la prise en charge thérapeutique. Ce résultat corrobore les données de l'étude PIVOT (20), qui avait montré que la prostatectomie totale n'entraînait pas de diminution de la survie spécifique à 12 ans par rapport à la surveillance.

Si la mortalité toutes causes confondues à 10 ans n'est pas différente, il y a, en revanche, un taux plus élevé de progressions tumorales et, surtout, de progressions métastatiques dans le groupe surveillance active, avec respectivement 33, 13 et 16 cas (p < 0,001) pour les 3 groupes prédéfinis ci-dessus. On pourrait conclure que, s'il existe des résultats comparables à 10 ans entre chirurgie et radiothérapie, il faut optimiser la surveillance active de façon à ne pas proposer trop tard un traitement curatif.

ProtecT 2 : ressenti des patients selon la prise en charge thérapeutique par prostatectomie, radiothérapie, surveillance active

Ce deuxième article, publié également dans le New England Journal of Medicine (21), était consacré au retentissement fonctionnel urinaire, sexuel et digestif, à la qualité de vie ainsi qu'à l'anxiété, à la dépression et au niveau de santé général. Le taux de réponse aux questionnaires durant le suivi a été de 85 %. Ils étaient remplis avant le traitement, puis 6 et 12 mois après, et 1 fois par an par la suite. Parmi les 3 traitements, la prostatectomie radicale est celui qui a l'effet précoce le plus péjoratif sur la fonction sexuelle et l'incontinence urinaire. En dépit d'une récupération postopératoire, le niveau de la qualité de vie urinaire et sexuelle demeure moins bon après la prostatectomie qu'après les autres traitements. Dans le bras radiothérapie, le retentissement sur la sexualité est maximal à 6 mois, avec une récupération et une stabilisation ultérieures. La qualité de vie digestive est significativement inférieure chez les patients traités par radiothérapie à l'évaluation du sixième mois, puis se rétablit progressivement, avec cependant une fréquence accrue des saignements digestifs. Il faut noter, dans le bras surveillance active, la dégradation de la fonction urinaire et sexuelle. Le niveau de qualité de vie digestive est resté stable chez les patients traités par prostatectomie et chez les patients sous surveillance active. Les taux de dysurie et de pollakiurie nocturne étaient également plus élevés chez les patients traités par radiothérapie lors de l'évaluation à 6 mois, et redevenaient comparables à ceux des autres patients à partir du douzième mois.

La qualité de vie liée à l'anxiété et à la dépression est comparable dans les 3 groupes.

Statines et cancer de la prostate

Dans JAMA Oncology, L.C. Harshman et al. (22) ont rapporté que les patients atteints d'un cancer de la prostate recevant, en plus d'une privation andro­génique (ADT), une statine avaient un temps jusqu'à progression plus long (27,5 versus 17,4 mois). Selon les auteurs, les statines pourraient induire l'inhibition d'un précurseur des androgènes, le DHEAS (sulfate de déshydro­épiandrostérone).

Validation pronostique de la sous-classification des tumeurs de pronostic intermédiaire traitées par prostatectomie

Il n'y avait pas jusqu'à présent de travaux équivalents distinguant des sous-groupes pour les formes de pronostic intermédiaire traitées par prostatectomie. L'objectif de cette étude (23) était de valider cette sous-classification dans une série de 4 038 prostatectomies radicales réalisées, entre 2000 et 2011, dans 7 centres académiques français. Les risques intermédiaires défavorables étaient définis par un score de Gleason prédominant de 4, un pourcentage de biopsies positives supérieur à 50 % ou plus d'un facteur de risque intermédiaire de D'Amico (cT2b, PSA entre 10 et 20 ng/ml ou score de Gleason de 7). Les autres cas étaient classés favorables.

Sur un suivi médian de 48 mois (IC95 : 45-49 mois), les patients de pronostic défavorable avaient un taux de survie sans récidive biologique (PSA-FFS) à 4 ans inférieur (68,17 versus 81,98 % ; HR = 1,97 ; IC95 : 1,71-2,27 ; p < 0,0001). En analyse multivariée, un grade 4 prédominant (HR = 1,81 ; IC95 : 1,55-2,12 ; p < 0,0001) et un pourcentage de biopsies positives supérieur à 50 % (HR = 1,26 ; IC95 : 1,02-1,56 ; p = 0,0286) étaient les 2 facteurs prédictifs prédominants de rechute biologique retrouvés.

Ces résultats précoces devront être validés avec un critère de jugement plus pertinent, comme la survie sans métastases, par exemple. Néanmoins, ils posent la question de l'intérêt d'une hormonothérapie adjuvante et de sa durée dans les formes défavorables. En France, l'essai GETUG 20 est en cours pour évaluer l'intérêt d'une hormonothérapie adjuvante chez les patients à risque élevé de récidive.

Essai EORTC 22991

Escalade de dose de radiothérapie et suppression androgénique courte dans les cancers de la prostate de risque intermédiaire ou élevé

L'objectif de l'essai EORTC 22991 (24) était, chez ces patients à risque, d'augmenter de 6 mois la SSP biochimique, définie suivant les critères de Phoenix (nadir + 2 ng/ml), en ajoutant une hormonothérapie concomitante et adjuvante de 6 mois (2 injections trimestrielles d'agoniste de la LH-RH) à une radiothérapie avec escalade de dose. La récidive clinique (SSP) était définie par une progression à l'imagerie ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Au total, 819 patients (risque intermédiaire  : 74,8 % ; risque élevé : 24,8 %) ont été randomisés pour recevoir une radiothérapie seule ou associée à une hormonothérapie. Les centres investigateurs pouvaient opter pour une dose de radiothérapie de 70 Gy (200 patients), de 74 Gy (416) ou de 78 Gy (197).

Après un suivi médian de 7,2 ans (protocole ouvert en 2001), la SSP biochimique était significativement améliorée dans le bras hormonothérapie + radiothérapie (HR = 0,52 ; IC95 : 0,41-0,66 ; p < 0,001), tout comme la SSP (HR = 0;63 ; IC95 : 0,48-0,84 ; p = 0,001). L'analyse exploratoire n'a pas montré d'interaction significative entre l'effet thérapeutique et la dose de radiothérapie (test d'hétérogénéité, p = 0,79 et p = 0,66 pour la SSP biochimique et la SSP, respectivement). Les données de SG ne sont pas matures. Le fait d'avoir un quart des patients à haut risque pourrait contribuer à interférer dans ces résultats et rendre les recommandations difficiles pour la pratique, d'autant que la tendance actuelle est d'essayer de distinguer, parmi les formes de risque intermédiaire, celles dont le risque s'apparente plus à un bon pronostic de celles qui s'apparentent plutôt aux tumeurs de risque élevé.

Essai RTOG 9601 : actualisation à 12 ans

L'actualisation à 12 ans de l'essai de phase III RTOG 9601, qui évaluait chez les patients en échec biologique après prostatectomie une hormonothérapie par bicalutamide 150 mg/j 2 ans durant et après radiothérapie versus une radiothérapie + placebo, a retrouvé un bénéfice significatif en SG. W.U. Shipley et al. viennent de publier dans le New England Journal of Medicine (25) les résultats de cette étude ayant inclus 760 patients présentant un échec biologique défini après prostatectomie par un taux de PSA entre 0,2 et 4,0 ng/ml.

Les patients avaient une tumeur de stade pT3pN0 ou pT2pN0 avec des marges positives. L'objectif principal était la SG. La médiane de suivi est de 13 ans. La survie actuarielle à 12 ans est de 76,3 % pour radiothérapie externe (RTE) + bicalutamide versus 71,3 % pour RTE + placebo, soit un HR de 0,77 (IC95 : 0,59-0,99 ; p = 0,04) [figure 5].

En termes de survie spécifique, appréciée par revue centralisée, le taux de décès était de 5,8 % dans le bras bicalutamide et de 13,4 % dans le bras placebo (p < 0,001). L'incidence cumulée des cas métastatiques à 12 ans est moins importante dans le bras RTE + bicalu­tamide que dans le bras RTE + placebo : 14 % versus 23 % (p = 0,005).

L'ajout du bicalutamide à la dose de 150 mg à la radiothérapie en situation de rattrapage après une prosta­tectomie augmente la SG et diminue le risque de métastases et de décès lié au cancer de la prostate. Va-t-il constituer un nouveau standard (26) ? Sur le plan de la tolérance, une gynécomastie importante est observée, dont le retentissement fonctionnel et psychologique est pénible ; mais les conséquences sur le plan sexuel et osseux sont moins importantes que celles de l'ADT.

Étude GETUG 16

Intérêt potentiel d'une courte hormonothérapie en combinaison avec une radiothérapie comme traitement de sauvetage lors de la rechute biologique après une prostatectomie radicale

C. Carrie et al. ont publié, dans Lancet Oncology (27), les premiers résultats l'étude GETUG 16, qui a comparé la radiothérapie seule à une association de radiothérapie et d'hormonothérapie de 6 mois dans le traitement des rechutes biologiques (PSA ≥ 0,2 ng/ml) des cancers de la prostate opérés. Cette étude de phase III a randomisé 743 patients entre octobre 2006 et mars 2010 dans 43 centres français. Le délai moyen entre la prostatectomie et la rechute biologique était de 40 ± 27 mois. Le taux de PSA devait avoir été indétectable au décours de la prostatectomie pendant au moins 6 mois. Il devait être remonté entre 0,2 et 2 ng/ml (et vérifié à 2 reprises). Les patients devaient ne pas avoir reçu d'hormonothérapie. La dose d'irra­diation (conformationnelle ou en modulation ­d'intensité) était de 66 Gy sur la prostate et de 46 Gy sur le pelvis (pour 15 % des patients).

L'objectif principal était la SSP à 5 ans. Le but était de détecter une amélioration de la SSP clinique ou biologique de 45 % avec la radiothérapie seule, versus 60 % avec l'association radiothérapie + hormonothérapie courte de 6 mois. Les objectifs secondaires étaient la SG, les toxicité aiguës et tardives ainsi que la qualité de vie.

Sur 63 mois de suivi médian, on note une amélioration de la SSP à 5 ans statistiquement significative : 79,6 % (IC95 : 75-84) versus 62,1 % (IC95 : 57-67) [HR = 0,50 ; 0,38-0,66). L'analyse en sous-groupes montre un bénéfice pour tous les sous-groupes. Il n'a pas été retrouvé de différence de SG : 96,2 % (IC95 : 93-98) versus 94,8 % (IC95 : 92-97), ni de qualité de vie.

Ces données font de l'ajout d'une hormonothérapie courte à une radiothérapie de rattrapage une option thérapeutique. Il faudra attendre l'actualisation des données de SG et les résultats des autres études si l'on veut en faire une recommandation indiscutable dans l'avenir.

Lien entre dépression et suppression androgénique dans le cancer de la prostate localisé

L'atteinte des fonctions cognitives et de l'humeur pourrait provenir d'un dysfonctionnement de neuro­transmetteurs tels que la sérotonine. Malgré une littérature abondante, les rapports entre hormonothérapie et dépression font toujours l'objet de discussions (28-31), et les cliniciens minimisent sans doute le risque.

L'étude de K.T. Dinh et al., qui vient d'être publiée dans le Journal of Clinical Oncology (32), avait pour but de déterminer si une hormonothérapie (quelle que soit sa durée) ou si la durée de cette hormonothérapie était associée à une augmentation du risque de dépression. Elle a analysé, à partir de la base SEER, sur la période allant de 1992 à 2006, une cohorte de 78 552 patients de plus de 65 ans, traités pour un cancer de la prostate localisé de stade I-III et ne présentant aucun antécédent psychiatrique.

Chez les 33 882 patients traités par hormonothérapie (43 %), le risque cumulé de dépression à 3 ans était significativement plus élevé que dans la population n'ayant pas reçu d'hormonothérapie (7,1 versus 5,2 %), de même que la proportion de patients hospitalisés pour des troubles psychiatriques (2,8 versus 1,9 %) et la proportion de patients traités en ambulatoire en raison de troubles psychiatriques (3,4 versus 2,5 %). Après analyse multiparamétrique selon le modèle de Cox, il a été calculé qu'il y avait une augmentation du risque de dépression de 23 % (HR ajusté = 1,23 ; IC95 : 1,15-1,31) et du risque d'hospi­talisation en psychiatrie de 29 % (HR ajusté = 1,29 ; IC95 : 1,17-1,41).

Le risque de dépression augmentait avec la durée de l'hormonothérapie. L'augmentation était de 12 % lorsque le traitement était de moins de 6 mois, de 26 % pour une durée de 7 à 11 mois et de 37 % au-delà de 1 an (p < 0,001).

Dans cette étude, un âge plus avancé, le fait de ne pas être marié, la présence d'autres comorbidités étaient des facteurs aggravant le risque de dépression et de troubles psychiatriques. De plus, de façon évidente, la dépression détériore l'état général du patient.

C'est dire qu'une hormonothérapie ne doit pas être prescrite avec légèreté, que sa durée optimale doit être bien pesée, mais aussi que diagnostiquer tôt un cancer de la prostate peut permettre un traitement localisé ne nécessitant pas une hormonothérapie, ce qui peut s'avérer important sur le plan de la santé mentale. Pour les sujets âgés, il n'y a pas que la durée de vie qui compte, mais surtout, sans doute, les conditions de vie.

Méta-analyse sur l'addition du docétaxel ou des bisphosphonates au traitement hormonal standard dans le cancer de la prostate métastatique hormonosensible

Une méta-analyse (33) a regroupé les données des études CHAARTED, GETUG-AFU 15 et STAMPEDE, entre autres (34-36). Ces 3 essais ont montré que le docétaxel améliore la SG mais ce bénéfice n'est pas significatif dans l'étude française. Le bénéfice du docétaxel ajouté à la suppression androgénique (ADT) chez les patients métastatiques hormono­sensibles a ainsi pu être évalué chez 2 992 individus. L'analyse a montré un allongement significatif de la SG dans le groupe ADT + docétaxel, avec un HR à 0,77 (IC95 : 0,68-0,87 ; p < 0,0001) et un allongement de la survie de 9 % (IC95 : 5-14) à 4 ans. La survie sans échec est également significativement prolongée (HR = 0,64 ; IC95 : 0,58-0,70 ; p < 0,0001), avec une diminution absolue du risque d'échec à 4 ans de 16 % (IC95 : 12-19) (figure 6).

Chez les patients non métastatiques, 11 essais au total ont évalué l'intérêt du docétaxel. L'analyse des 3 études (GETUG 12, RTOG 0521 et STAMPEDE), qui ont évalué la SG chez 2 121 patients (53 % d'un total de 3 978 patients), n'a pas montré de bénéfice significatif : HR = 0,87 (IC95 : 0,69-1,09 ; p = 0,218). La SSP, analysée dans 4 études (GETUG 12, RTOG 0521, STAMPEDE et TAX-3501) regroupant 2 348 patients, est, quant à elle, significativement améliorée par l'addition de docétaxel : HR = 0,70 (IC95 : 0,61-0,81 ; p < 0,0001), soit une réduction du risque absolu de 8 % (extrêmes : 5-10).

L'autre versant de la méta-analyse a évalué le bénéfice des bisphosphonates associés à la castration chez les patients métastatiques (3 études, dont 2 pour l'acide zolédronique et 1 pour le clodronate de sodium ; 2 740 patients en tout). La SG est significativement allongée dans le groupe bisphosphonates, mais, si on limite l'analyse aux études évaluant l'acide zolé­dronique, la différence n'est plus significative.

Cette méta-analyse confirme que le docétaxel est devenu un standard de traitement chez les patients métastatiques hormonosensibles, car l'association allonge significativement la SSP et la SG. Dorénavant, l'indication d'une chimiothérapie par docétaxel devra être envisagée chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormonosensible, à condition qu'ils apparaissent “fit” pour ce traitement (37), en particulier dans le cas des patients présentant un “haut volume métastatique”. Chez les sujets non métastatiques, les résultats sont incertains pour la SG, et il convient d'attendre des données plus matures. En ce qui concerne les bisphosphonates, l'acide zolédronique n'a pas sa place dans les cancers de la prostate ­hormonosensibles.

Étude de phase II randomisée STRIVE

Cette étude a comparé un blocage complet avec enzalutamide versus bicalutamide chez des patients atteints d'un cancer de la prostate M0 ou M1 après échec d'une ATD.

Au total, 396 patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) ont été randomisés dans cet essai (38) comparant l'enzalutamide 160 mg/j (198 sujets) au bicalutamide 50 mg/j (198 sujets). L'ATD était poursuivie dans les 2 bras. La moitié des patients présentaient initialement un cancer de score de Gleason supérieur à 8.

L'enzalutamide réduit le risque de progression et de décès de 76 % (HR = 0,24 ; IC95 : 0,18-0,32 ; p < 0,001). La médiane de SSP est de 19,4 mois dans le bras enzalu­tamide et de 5,7 mois dans le bras bicalutamide. L'enzalutamide améliore significativement tous les critères de jugement secondaires : le temps jusqu'à progression du PSA (HR = 0,19 ; IC95 : 0,14-0,26 ; p < 0,001), la proportion de patients obtenant une baisse du PSA de plus de 50 % (81 versus 31 % ; p < 0,001) et la SSP radiographique chez les patients métastatiques (HR = 0,32 ; IC95 : 0,21-0,50 ; p < 0,001). Le profil de tolérance est similaire à celui rapporté dans les études de phase III.

Cette étude se distingue de l'étude de phase II randomisée TERRAIN par le fait que 1 patient sur 3 (139 sujets) n'avait pas de métastases.

Il faudra attendre les résultats de l'étude PROSPER avant de pouvoir envisager d'utiliser l'enzalutamide en phase M0 dans le CPRC.

Essai de phase II TERRAIN (39)

Cet essai a randomisé 375 patients atteints d'un CPRC chimionaïfs, de PS 0-1, pas ou peu symptomatiques, entre enzalutamide 160 mg/j (184 patients) et bicalutamide 50 mg/j (191 patients).

Les résultats sont sans appel, avec une SSP de 15,7 versus 5,8 mois, en faveur de l'enzalutamide (HR = 0,44 ; IC95 : 0,34-0,57 ; p < 0,0001). L'analyse montre un bénéfice pour tous les sous-groupes. Le taux de réponse biologique (baisse du PSA > 50 %) est également significativement plus élevé avec l'enzalu­tamide (82 versus 21 %), de même que le délai de progression du PSA (19,4 versus 5,8 mois) [HR = 0,28 ; IC95 : 0,20-0,39 ; p < 0,0001) et le délai de dégradation du score FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) [13,8 versus 8,5 mois ; HR = 0,64 ; IC95 : 0,46-0,88 ; p = 0,006]. Les durées médianes de traitement ont été respectivement de 11,7 et 5,8 mois.

Ces résultats sonnent la fin du blocage androgénique complet avec le bicalutamide en cas de progression biologique après castration. Rappelons que cela ne concerne que les cancers métastatiques.

Enzalutamide chez les sujets âgés de plus de 75 ans : données de l'essai PREVAIL

L'enzalutamide améliore la SG des patients atteints de CPRCm avant ou après docétaxel, ainsi que la qualité de vie (40, 41). La fatigue est le principal effet indésirable de l'enzalutamide. Le problème spécifique de son retentissement chez les sujets très âgés est important. Une analyse spécifique, menée dans une population âgée de plus de 75 ans (42), a été réalisée à partir des données de 317 patients de l'essai PREVAIL qui ont reçu de l'enzalutamide à la dose de 160 mg/j alors qu'ils étaient atteints d'un CPRCm non traité antérieurement par chimiothérapie (les 292 patients qui ont reçu un placebo ont servi de groupe comparatif). Ces patients présentaient, sans surprise, plus de comorbidités que les sujets plus jeunes. La durée médiane de traitement de la population de plus de 75 ans traitée était de 16 mois (versus 5 mois dans le groupe placebo). Il faut noter que la tolérance a été jugée bonne, avec un taux ­d'effets indésirables comparable dans les 2 groupes d'âge (plus ou moins de 75 ans), en dehors d'une incidence plus élevée du taux de chutes : 19,2 (61/317), versus 7,9 % (23/292) dans le groupe placebo. Ces chutes sont a priori la conséquence de la fatigue et de la fonte musculaire induites par l'hormonothérapie. Pour les gériatres, une chute représente souvent un tournant pour l'autonomie des patients âgés.

Ces résultats sont-ils extensibles aux données de “vraie vie”, notamment pour des patients âgés de plus de 80 ou 85 ans ? Sans doute pas : dans ces derniers cas, les cliniciens sont amenés à réduire les doses d'enzalu­tamide en raison d'une asthénie importante. Il faut noter aussi qu'il n'a pas été rapporté d'augmentation de l'incidence des chutes avec l'acétate d'abiratérone dans l'essai COU-AA-302 (43).

Le score de Gleason initial constitue-t-il un critère de décision thérapeutique dans le CPRCm à l'ère des nouvelles hormonothérapies ? La réponse est non

L'analyse rétrospective des données (44) des 2 études de phase III d'enregistrement de l'acétate d'abira­térone, COU-AA-301 (1 048 patients en pré-­docétaxel) et COU-AA-302 (1 088 patients chimionaïfs), a montré que le bénéfice de l'acétate d'abiratérone en SG et en SSP radiographique était indépendant du score de Gleason. Pour les tumeurs de score de Gleason inférieur à 8, le HR était de 0,70 pour la SSP radiographique après docétaxel et de 0,50 avant docétaxel, alors qu'il était égal à 0,58 et 0,61, respectivement, lorsque le score de Gleason était supérieur ou égal à 8. Les données de SG sont comparables. En pratique, le score de Gleason initial de la tumeur n'est pas discriminant dans la décision de traiter par acétate d'abiratérone.

Une méta-analyse des essais de phase III évaluant les hormonothérapies de nouvelle génération a abouti aux mêmes conclusions (45). L'analyse de la SG en fonction du score de Gleason a concerné 6 187 cas. Chez 2 982 patients, le score de Gleason était inférieur à 8 (1 654 dans le bras expérimental et 1 328 dans le bras contrôle), alors que, chez 3 205, il était supérieur ou égal. Les résultats montrent que les nouvelles hormonothérapies améliorent la SG, avec un bénéfice comparable dans les 2 cas : respectivement, HR = 0,82 (IC95 : 0,73-0,91 ; p = 0,0004) et HR = 0,81 (IC95 : 0,73-0,90 ; p < 0,00001). Pour la SSP, le bénéfice est le même. Sur un total de 6 791 patients évaluables, le HR était respectivement égal à 0,46 (IC95 : 0,32-0,65 ; p < 0,00001) et à 0,49 (IC95 : 0,36-0,66 ; p < 0,00001) [figure 7].

Étude COU-AA-302

Analyse post-hoc de l'efficacité du docétaxel après acétate d'abiratérone chez les patients chimionaïfs atteints d'un CPRC (46)

Dans le bras acétate d'abiratérone, 36 % des patients (194/546) avaient reçu 2 lignes ou plus de traitements subséquents, et 15 % (83/546), 3 lignes ou plus. Le premier traitement de rattrapage a été le docétaxel dans près de la moitié des cas (48 %, 261/546). La durée médiane de traitement a été de 3 mois. Parmi ces patients, 100 avaient des résultats de PSA permettant d'analyser objectivement une réponse biologique. Une baisse d'au moins 50 % a été notée dans 40 % des cas, avec un temps jusqu'à progression de 7,6 mois, ce qui est comparable aux résultats obtenus avec le docétaxel en première ligne (taux de réponse biologique de 45 % dans l'étude TAX-327).

Ces données montrent que les patients progressant après acétate d'abiratérone peuvent bénéficier d'un traitement par docétaxel. Information importante pour décider des séquences thérapeutiques alors qu'il existe clairement des résistances croisées entre acétate d'abira­térone et enzalutamide…

Index pronostique prédictif de la SG chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique traités par acétate d'abiratérone après docétaxel (47)

Il existe peu de modèles pronostiques permettant de prédire la SG dans les CPRC. Cet index pronostique a été développé en utilisant 6 paramètres classés de 0 à 1 – 3 cliniques (statut de performance selon ­l'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], présence de métastases hépatiques, temps de suppression hormonale avant le début du traitement > 36 mois) et 3 biologiques (LDH, albuminémie, phosphatases alcalines) – à partir des données de 762 patients traités par acétate d'abiratérone après docétaxel dans l'étude COU-AA-301.

Cela a permis de distinguer 3 groupes :

  • bon pronostic : 0 ou 1 facteur (369 patients [46 %]) ; médiane de SG : 21,3 mois ;
  • pronostic intermédiaire : 2 ou 3 facteurs (321 patients [40 %]) ; médiane de SG : 13,9 mois ;
  • mauvais pronostic : 4 à 6 facteurs (107 patients [13 %]) ; médiane de survie : 6,1 mois.

Une cohorte de validation de 286 patients recrutés consécutivement dans 11 centres canadiens a permis de confirmer ces résultats. Si on peut conclure que ce modèle est bien établi en tant qu'aide à la stratification pronostique, il n'a pas réellement de valeur pour guider les décisions thérapeutiques.

Darolutamide (ODM-201) : données d'une étude de phase I avec de nouvelles présentations orales et conséquences sur la prescription dans l'étude de phase III

Le darolutamide est un inhibiteur du récepteur des androgènes de deuxième génération développé dans le cancer de la prostate, de structure distincte de celle des autres antiandrogènes. Dans cette étude, les doses de 200, 400, 600, 1 000, 1 400 et 1 800 mg/j ont été testées.

Cette nouvelle étude de phase I (48), qui a inclus 31 patients, a montré que le darolutamide était bien toléré mais présentait des interactions avec les aliments. Après une simple dose de 600 mg, l'aire sous la courbe et la Cmax étaient retardées de 2 à 3 heures après administration avec un repas riche en gras par rapport à une prise à jeun. Les résultats ont permis de recommander la dose de 300 mg × 2/j au cours des repas pour l'étude de phase III. Par ailleurs, sur le plan de l'efficacité, à la semaine 12, 25 des 30 patients évaluables (83 %) ont présenté une réponse biologique (baisse du PSA de plus de 50 %), avec une médiane de temps jusqu'à progression de 66 semaines. Les principaux effets indésirables sont la fatigue (13 %) et les nausées (13 %).

L'étude de phase III ARAMIS (1 500 patients) est en cours. Elle évalue le darolutamide dans les CPRC non métastatiques avec un temps de doublement du PSA inférieur à 10 mois en compétition avec les essais de phase III PROSPER, pour l'enzalutamide, et SPARTAN, pour l'apalutamide (49). Les 3 études ont le même schéma versus placebo et la survie sans métastases comme critère de jugement principal.

Le problème sera de trouver une place pour ces molécules à côté de l'acétate d'abiratérone et de l'enzalutamide. A priori, abondance de biens ne nuit pas…

Comparaison des différentes séquences abiratérone + enzalutamide dans les CPRCm

Il n'y a pas actuellement de critères pour choisir entre l'abiratérone et l'enzalutamide, et on observe souvent une résistance croisée entre les 2, liée à l'induction de variants d'épissage, dont le plus fréquent est l'AR-V7.

Une étude rétrospective du Johns Hopkins Hospital, de Baltimore (50), a comparé les résultats selon l'ordre d'administration : abiratérone puis enzalu­tamide (65 patients) ou enzalutamide puis abiratérone (16 patients). En analyse multivariée, la SSP (SSP1 + SSP2) était meilleure dans le premier cas : HR = 0,37 (IC95 : 0,22-0,64 ; p < 0,001).

En revanche, il n'a pas été retrouvé de différence significative de SG (33,3 versus 29,9 mois ; p = 0,65).

Il est urgent de trouver des biomarqueurs prédictifs de la sensibilité permettant de faire un choix thérapeutique rationnel parmi les différentes séquences possibles dans les CPRCm. Rechercher la présence d'AR-V7 dans les CTC reste toujours du domaine de la recherche.

Mutations du récepteur des androgènes conférant une résistance aux antiandrogènes, identifiées dans l'ADN libre circulant

Les mutations du récepteur des androgènes sont rares dans les cancers de la prostate non traités. En revanche, leur incidence est estimée à environ 15 % dans les tumeurs résistantes à la castration. Certaines de ces mutations sont bien documentées dans la littérature. Récemment, A. Romanel et al. (51) ont montré l'émergence de 2 mutations (T878A et L702H) chez 13 % des patients en progression sous abiratérone. L'identification et la caractérisation de mutations associées à ces résistances sont particulièrement importantes pour prédire et suivre la réponse au traitement : elles pourraient jouer un rôle de biomarqueur dans le cadre d'une “médecine de précision”. La détection et le suivi de ces mutations dans la circulation sont maintenant rendus possibles par l'analyse de l'ADN libre circulant (cfADN), largué dans la circulation par sécrétion, nécrose ou apoptose.

Dans cette étude, il a été possible de séquencer le cfADN de 62 patients pour valider un travail précédent qui avait permis d'identifier des mutations du récepteur des androgènes (52). Des mutations ont été retrouvées dans 14 cas (23 %).

Cette étude montre la faisabilité d'une telle approche. Reste à en démontrer l'intérêt clinique…

Polymorphisme HSD3B1 et résistance à l'ADT dans les cancers de la prostate

J.W. Hearn et al. (53) ont rapporté comme nouveau mécanisme potentiel de résistance à l'ADT un polymorphisme germinal de la 3βHSD1 (3β-hydroxysteroid dehydrogenase-1), enzyme clé responsable de la conversion des précurseurs des androgènes surrénaliens en dihydrotestostérone (DHT), le plus puissant stimulateur du récepteur des androgènes. Au total, 443 patients ont fait l'objet de cette étude génotypique : 118 dans une première cohorte après prostatectomie, 137 dans une cohorte de validation après prostatectomie et 188 ans une cohorte de validation métastatique. Cette étude montre que la présence du variant 1245C de HSD3B1 est relativement fréquente, allant de 26 à 36 % en fonction de la cohorte étudiée. Sous suppression androgénique, le pronostic clinique des patients présentant de façon héréditaire une ou plusieurs copies de ce variant est moins bon que celui des patients ayant 2 copies de l'allèle normal. Ainsi, dans la première cohorte, les médianes de SSP sont de 6,6 ans en cas de génotype homozygote sauvage, de 4,1 ans en cas de variant hétéro­zygote et de 2,5 ans en cas de variant homozygote (p = 0,011). Les différences sont également significatives pour la survie sans métastases et la SG. Cet effet a été confirmé dans les cohortes de validation.

Le fait que les hétérozygotes (avec variant sur un seul allèle) aient un bénéfice plus faible de la suppression androgénique suggère que cette population puisse présenter une augmentation intermédiaire des concentrations de 3βHSD1 ou qu'une perte d'hétérozygotie puisse survenir sous pression sélective de la castration.

Quelles seraient les implications pour la pratique ? Si ces données étaient validées, la présence du variant 1245C de HSD3B1, qu'on pourrait facilement établir par l'analyse de l'ADN germinal, pourrait être considérée comme un indicateur pronostique du bénéfice clinique de la suppression androgénique. Mais l'intérêt clinique le plus important serait qu'il puisse aider à sélectionner les patients pouvant bénéficier d'une escalade thérapeutique par la combinaison à la castration du docétaxel ou d'une hormonothérapie de nouvelle génération, comme l'enzalutamide ou l'acétate d'abiratérone.

Étude FIRSTANA : le cabazitaxel ne s'est pas montré supérieur au docétaxel en première ligne de chimiothérapie

Cette étude de phase III internationale a inclus 1 168 patients chimionaïfs, atteints d'un CPRCm, randomisés en 3 bras : cabazitaxel 20 mg/m2 (389 sujets), cabazitaxel 25 mg/m2 (388) et docétaxel 75 mg/m2
(391), repris toutes les 3 semaines et associés à 10 mg/j de prednisone. Les taux moyens de PSA étaient respectivement, dans les 3 groupes, de 252,8, 213,2 et 257 ng/ml. Le nombre médian de cycles a été de 9 pour les 3 groupes. Aucune différence de SG n'a été retrouvée entre les 3 bras (figure 8) [54].

Les taux de neutropénies fébriles de grade 3 ou 4 ont été de 8,3 % avec le docétaxel, de 2,4 % avec le cabazitaxel 20 et de 12 % avec le cabazitaxel 25 ; les taux de diarrhées de grade 3 ou 4, de 2,3, 3,5 et 5,6 %. Il y a eu moins de neuropathies périphériques, d'alopécies et d'onycholyses avec le cabazitaxel.

Étude de phase III PROSELICA : avec le cabazitaxel, la dose de 20 mg/m2/21 jours ne s'est pas montrée inférieure en termes de SG à la dose de 25 mg/m2

Au total, 1 200 patients ont été randomisés. L'âge médian était de 68 ans, et environ 16 % avaient des métastases hépatiques. Trente-deux pour cent des patients ont eu au moins 1 réduction de dose dans le bras 20 mg, et 45 % dans le bras 25 mg. La médiane de SG n'était pas plus faible dans le bras 20 mg que dans le bras 25 mg (13,4 et 14,5 mois, respectivement). Ce résultat était observé dans tous les sous-groupes. La SSP n'était pas non plus différente dans les 2 bras. Le taux de réponse tumorale était plus élevé dans le bras 25 mg (23,4 versus 18,5 %), mais la différence n'atteignait pas la significativité (p = 0,19). La toxicité était plus importante dans le bras 25 mg, comme attendu, notamment concernant l'incidence des neutropénies fébriles, des hématuries et des diarrhées de grade 3 ou 4.

Cette étude confirme donc globalement les résultats du cabazitaxel en chimiothérapie de deuxième ligne, mais montre que la dose de 20 mg/m2 n'est pas inférieure à celle de 25 mg/m2 et qu'elle est associée à une moindre toxicité.

L'essai de phase III AFFINITY, qui testait l'apport du custirsen (OGX-011), un oligonucléotide antisens de seconde génération ciblant la clustérine, est négatif

Cet essai a inclus 317 patients dans le bras combiné (cabazitaxel [25 mg/m2 i.v. tous les 21 jours] + prednisone [10 mg/j] + custirsen [640 mg i.v.] 3 doses de charge [J9 à J11] puis hebdomadaire) et 318 dans le bras cabazitaxel seul + prednisone.

L'étude est négative en termes de SG pour la population globale (HR = 0,946 ; IC95 : 0,796-1,124) ainsi que pour la population de mauvais pronostic (HR = 0,918 ; IC95 : 0,727-1,158) [figure 9] [55].

Activité des dérivés du platine dans les cancers de la prostate avancés

L'intérêt récent qui leur est porté résulte de nouvelles données génomiques (56). Des anomalies génomiques concernant des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN sont retrouvées dans 20 % des cas de stade avancé (57). Certaines, intéressant BRCA1, BRCA2 et PALB2, ont été associées à une sensibilité particulière aux inhibiteurs de PARP (58).

Cette revue générale (59) de 149 références montre qu'aucun essai de phase III n'a été bien conduit, en dehors de celui évaluant le satraplatine (oral), dont le développement s'est arrêté avec les résultats négatifs de l'étude SPARC (60). Néanmoins, certains patients sont répondeurs, mais aucun facteur prédictif de l'efficacité n'a été déterminé.

On ne sait pas si les biomarqueurs liés à une réponse aux inhibiteurs de PARP peuvent aussi être associés à une sensibilité aux sels de platine, même si cela paraît logique. La question se pose avec acuité. Une étude pilote évaluant le carboplatine en cas de défauts de réparation de l'ADN (NCT02311764) est en cours.

Étude de phase III ALSYMPCA : qualité de vie améliorée chez les patients atteints d'un CPRC
avec métastases osseuses et traités par radium 223

Cette étude (61) confirme qu'il existe une amélioration significative de la qualité de vie mesurée par 2 instruments validés (EQ-5D et FACT-P) analysés prospectivement. Le fait d'avoir reçu du docétaxel ou un bisphosphonate auparavant n'affectait pas ce résultat.

Il est frustrant de ne pas disposer de remboursement de ce traitement en France alors qu'il est disponible dans la majorité des pays d'Europe du Nord et de l'Ouest et que même le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), en Angleterre, l'a agréé sur la base de considérations médicoéconomiques favorables (62).

Le radium 223 peut être associé aux hormonothérapies de nouvelle génération dans les CPRCm

Ces données proviennent de l'étude de phase IIIb ouverte, à un seul bras d'“early access” rapportée par F. Saad et al. (63).

Expression élevée de PD-L1 dans les cancers de la prostate primitifs agressifs

Une large étude allemande, dont les résultats ont été publiés dans Clinical Cancer Research (64), montre, dans 2 importantes cohortes de cancers localisés traités par prostatectomie, que PD-L1 est fortement exprimé dans les formes primitives agressives. Dans la première cohorte de training, 52,2 % des 209 patients présentaient une expression modérée ou élevée de PD-L1, corrélée positivement avec la prolifération évaluée par le Ki67 (p < 0,001), avec le score de Gleason (p = 0,004) et avec l'expression du récepteur des androgènes (p < 0,001). Dans la seconde cohorte de validation, une expression modérée ou élevée de PD-L1 a été retrouvée dans 61,7 % des 611 cas analysés. Il a été confirmé dans ces 2 cohortes indépendantes que l'expression de PD-L1 avait une valeur pronostique en termes de SSP biologique (BCR). En analyse multivariée, PD-L1 restait un facteur pronostique indépendant pour la BCR : HR = 1,46 (IC95 : 1,11-1,92 ; p = 0,007).

Ces résultats nécessitent une validation de l'anticorps utilisé avant qu'il ait une implication clinique comme facteur prédictif ou d'entrevoir son utilisation dans d'éventuels essais prospectifs d'immunothérapie dans les cancers agressifs hormononaïfs.

Essai de phase III comparant ipilimumab et placebo dans les CPRCm asymptomatiques ou peu symptomatiques

L'étude de phase III CA 184-095 s'adressait à des patients atteints d'un CPRCm asymptomatiques ou peu symptomatiques, sans métastases viscérales (65). Au total, 602 patients ont été randomisés entre ipilimumab (400 patients) et placebo (202). L'ipilimumab était utilisé à la dose de 10 mg/kg en perfusion tous les 21 jours, dose plus importante que celle recommandée actuellement. Le nombre médian de cycles a été de 4 (1 à 17). L'âge médian était de 69,5 ans ; 79 % des patients avaient des métastases osseuses. Les résultats n'ont pas montré de différence de SG, avec des médianes de 28,7 mois dans le bras ipilimumab et de 29,7 mois dans le bras placebo. En revanche, une différence modeste a été retrouvée concernant la SSP (5,6 versus 3,8 mois ; HR = 0,67 ; IC95 : 0,55-0,81), qui s'est traduite par un délai avant l'instauration de la chimiothérapie (HR = 0,65 ; IC95 : 0,52-0,83). Les principaux effets indésirables ont été les diarrhées (43 %), les rashs (33 %), le prurit (27 %), la fatigue (24 %), les nausées (19 %), l'anorexie (16 %) et les vomissements (11 %). Dans le bras ipilimumab, 2 % des patients sont décédés de complications cardiaques ou immunes. Des toxicités immunes de grade 3 ou 4 ont été constatées dans 31 % des cas traités par ipilimumab.

Avec 2 essais de phase III négatifs, le développement de l'ipilimumab dans le cancer de la prostate est, a priori, terminé.■


FIGURES

Références

1. Attard G, Parker C, Eeles RA et al. Prostate cancer. Lancet 2016;387(10013):70-82.

2. Robinson D, Van Allen EM, Wu YM et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell 2015;161(5):1215-28.

3. Mateo J, Carreira S, Sandhu S et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(18):1697-708.

4. Helleday T. PARP inhibitor receives FDA breakthrough therapy designation in castration resistant prostate cancer: beyond germline BRCA mutations. Ann Oncol 2016;27(5):755-7.

5. Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF et al. Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2016;375(5):443-53.

6. Gleicher S, Kauffman EC, Kotula L, Bratslavsky G, Vourganti S. Implications of high rates of metastatic prostate cancer in BRCA2 mutation carriers. Prostate 2016;76(13):1135-45.

7. Bancroft EK, Page EC, Castro E et al. Targeted prostate cancer screening in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the initial screening round of the IMPACT study. Eur Urol 2014;66(3):489-99.

8. Sinnott JA, Peisch SF, Tyekucheva S et al. Prognostic utility of a new mRNA expression signature of Gleason score. Clin Cancer Res 2017;23(1):81-7.

9. Yin Y, Zhang Q, Zhang H, He Y, Huang J. Molecular signature to risk-stratify prostate cancer of intermediate risk. Clin Cancer Res 2017;23(1):6-8.

10. McDaniel AS, Ferraldeschi R, Krupa R et al. Phenotypic diversity of circulating tumour cells in patients with meta­static castration-resistant prostate cancer. BJU Int 2016. [Epub ahead of print]

11. Nyame YA, Murphy AB, Bowen DK et al. Associations between serum vitamin D and adverse pathology in men undergoing radical prostatectomy. J Clin Oncol 2016;34(12):1345-9.

12. Roca E, Valcamonico F, Amoroso V et al. Serum vitamin D and prostate cancer prognosis: the story continues. J Clin Oncol 2016. [Epub ahead of print]

13. Moyer VA. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2012;157(2):120-34.

14. Pinsky PF, Blacka A, Kramer BS, Miller A, Prorok PC, Berg C. Assessing contamination and compliance in the prostate component of the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Clin Trials 2010;7(4):303-11.

15. Shoag JE, Mittal S, Hu JC. Reevaluating PSA testing rates in the PLCO Trial. N Engl J Med 2016;374(18):1795-6.

16. Zargar H, van den Bergh R, Moon D, Lawrentschuk N, Costello A, Murphy D. The impact of the United States Preventive Services Task Force (USPTSTF) [sic] recommendations against prostate-specific antigen (PSA) testing on PSA testing in Australia. BJU Int 2017;119(1):110-5.

17. Welch HG, Gorski DH, Albertsen PC. Trends in Metastatic Breast and Prostate Cancer--Lessons in Cancer Dynamics. N Engl J Med 2015;373(18):1685-7.

18. Barocas DA, Mallin K, Graves AJ et al. Effect of the USPSTF grade D recommendation against screening for prostate cancer on incident prostate cancer diagnoses in the United States. J Urol 2015;194(6):1587-93.

19. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA et al.; ProtecT Study Group. 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med 2016;375(15):
1415-24.

20. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367(3):203-13.

21. Donovan JL, Hamdy FC, Lane JA et al. ProtecT Study Group. Patient-reported outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for prostate cancer. N Engl J Med 2016;375(15):1425-37.

22. Harshman LC, Wang X, Nakabayashi M et al. Statin use at the time of initiation of androgen deprivation therapy and time to progression in patients with hormone-sensitive prostate cancer. JAMA Oncol 2015;1(4):495-504.

23. Beauval JB, Ploussard G, Cabarrou B et al.; Committee of Cancerology of the Association of French Urology. Improved decision making in intermediate-risk prostate cancer: a multi­center study on pathologic and oncologic outcomes after radical prostatectomy. World J Urol 2016. [Epub ahead of print]

24. Pollack A, Abramowitz MC. Weighing the addition of androgen suppression therapy to radiotherapy dose escalation for intermediate-risk prostate cancer. J Clin Oncol 2016;34(15):1715-7.

25. Shipley WU, Seiferheld W, Lukka HR et al.; NRG Oncology RTOG. Radiation with or without antiandrogen therapy in recurrent prostate cancer. N Engl J Med 2017;376(5):417-28

26. Thompson IM Jr. Improved therapy for PSA recurrence after prostatectomy. N Engl J Med 2017;376(5):484-5.

27. Carrie C, Hasbini A, de Laroche G et al. Salvage radiotherapy with or without short-term hormone therapy for rising prostate-specific antigen concentration after radical prostatectomy (GETUG-AFU 16): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(6):747-56.

28. Hervouet S, Savard J, Ivers H, Savard MH. Depression and androgen deprivation therapy for prostate cancer: a prospective controlled study. Health Psychol 2013;32(6):675-84.

29. Timilshina N, Breunis H, Alibhai S. Impact of androgen deprivation therapy on depressive symptoms in men with nonmetastatic prostate cancer. Cancer 2012;118(7):1940-5.

30. Cary KC, Singla N, Cowan JE, Carroll PR, Cooperberg MR. Impact of androgen deprivation therapy on mental and emotional well-being in men with prostate cancer: analysis from the CaPSURETM registry. J Urol 2014;191(4):964-70.

31. Wiechno PJ, Sadowska M, Kalinowski T, Michalski W, Demkow T. Does pharmacological castration as adjuvant therapy for prostate cancer after radiotherapy affect anxiety and depression levels, cognitive functions and quality of life? Psychooncology 2013;22(2):346-51.

32. Dinh KT, Reznor G, Muralidhar V et al. Association of androgen deprivation therapy with depression in localized prostate cancer. J Clin Oncol 2016;34(16):1905-12.

33. Vale CL, Burdett S, Rydzewska LH et al.; STOpCaP Steering Group. Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol 2015;17(2):243-56.

34. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(8):737-46.

35. Gravis G, Boher JM, Joly F et al.; GETUG. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel versus ADT alone in meta­static non castrate prostate cancer: impact of metastatic burden and long-term survival analysis of the randomized phase 3 GETUG-AFU15 trial. Eur Urol 2015;70(2):256-62.

36. James ND, Sydes MR, Clarke NW et al.; STAMPEDE investigators. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet 2015;387(10024):1163-77.

37. Fizazi K, Jenkins C, Tannock IF. Should docetaxel be standard of care for patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer? Pro and contra. Ann Oncol 2015;26(8):1660-7.

38. Penson DF, Armstrong AJ, Concepcion R et al.Enzalutamide versus bicalutamide in castration-resistant prostate cancer: The STRIVE trial. J Clin Oncol 2016;34(18):2098-106.

39. Shore ND, Chowdhury S, Villers A et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17(2):153-63.

40. Fizazi K, Scher HI, Miller K et al. Effect of enzalutamide on time to first skeletal-related event, pain, and quality of life in men with castration-resistant prostate cancer: results from the randomised, phase 3 AFFIRM trial. Lancet Oncol 2014;15(10):1147-56.

41. Loriot Y, Miller K, Sternberg CN et al. Effect of enzalutamide on health-related quality of life, pain, and skeletal-related events in asymptomatic and minimally symptomatic, chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PREVAIL): results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(5):509-21.

42. Graff JN, Baciarello G, Armstrong AJ et al. Efficacy and safety of enzalutamide in patients 75 years or older with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: results from PREVAIL. Ann Oncol 2016;27(2):286-94.

43. Smith MR, Rathkopf DE, Mulders PFA et al. Efficacy and safety of abiraterone acetate in elderly (75 years or older) chemotherapy-naïve patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Urol 2015;194(5):1277-84.

44. Fizazi K, Flaig TW, Stöckle M et al. Does Gleason score at initial diagnosis predict efficacy of abiraterone acetate therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer? An analysis of abiraterone acetate phase III trials. Ann Oncol 2016;27(4):699-705.

45. Roviello G, Generali D. Is the Gleason score the driver for the treatment decision-making of patients with castration-resistant prostate cancer in the new era of the anti-androgenic therapies? Ann Oncol 2016;27(11):2131-33.

46. De Bono JS, Smith MR, Saad F et al. Subsequent chemotherapy and treatment patterns after abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: post hoc analysis of COU-AA-302. Eur Urol 2016. [Epub ahead of print]

47. Chi KN, Kheoh T, Ryan CJ et al. A prognostic index model for predicting overall survival in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with abiraterone acetate after docetaxel. Ann Oncol 2016;27(3):454-60.

48. Massard C, Penttinen HM, Vjaters E et al. Pharmacokinetics, antitumor activity, and safety of ODM-201 in patients with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: an open-label phase 1 study. Eur Urol 2016;69(5):834-40.

49. Fizazi K, Albiges L, Loriot Y, Massard C. ODM-201: a new-generation androgen receptor inhibitor in castration-resistant prostate cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2015;15(9):1007-17.

50. Maughan BL, Luber B, Nadal R, Antonarakis ES. Comparing sequencing of abiraterone and enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: a retrospective study. Prostate 2017;77(1):33-40.

51. Romanel A, Gasi Tandefelt D, Conteduca V et al. Plasma AR and abiraterone-resistant prostate cancer. Sci Transl Med 2015;7(312):re310.

52. Lallous N, Volik SV, Awrey S et al. Functional analysis of androgen receptor mutations that confer anti-androgen resistance identified in circulating cell-free DNA from prostate cancer patients. Genome Biol 2016;17:10.

53. Hearn JW, AbuAli G, Reichard CA et al. HSD3B1 and resistance to androgen-deprivation therapy in prostate cancer: a retrospective, multicohort study. Lancet Oncol 2016;17(10):1435-44.

54. Sartor AO, Oudard S, Sengelov L et al. Cabazitaxel vs docetaxel in chemotherapy-naive (CN) patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): A three-arm phase III study (FIRSTANA). ASCO® 2016 : abstr. 5006.

55. Fizazi K, Hotte SJ, Saad F et al. Genitourinary tumours, prostate. Final overall survival (OS) from the AFFINITY phase 3 trial of custirsen and cabazitaxel/prednisone in men with previously treated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). ESMO 2016: abstr. LBA9.

56. Beltran H, Yelensky R, Frampton GM et al. Targeted next-generation sequencing of advanced prostate cancer identifies potential therapeutic targets and disease heterogeneity. Eur Urol 2013;63(5):920-6.

57. Grasso CS, Wu YM, Robinson DR et al. The mutational landscape of lethal castration-resistant prostate cancer. Nature 2012;487(7406):239-43.

58. Mateo J, Carreira S, Sandhu S et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(18):1697-708.

59. Hager S, Ackermann CJ, Joerger M, Gillessen S, Omlin SA. Anti-tumour activity of platinum compounds in advanced prostate cancer-a systematic literature review. Ann Oncol 2016;27(6):975-84.

60. Sternberg CN, Petrylak DP, Sartor O et al. Multinational, double-blind, phase III study of prednisone and either satraplatin or placebo in patients with castrate-refractory prostate cancer progressing after prior chemotherapy: the SPARC trial. J Clin Oncol 2009;27:5431-8.

61. Nilsson S, Cislo P, Sartor O et al. Patient-reported quality-of-life analysis of radium-223 dichloride from the phase III ALSYMPCA study. Ann Oncol 2016;27(5):868-74.

62. Umeweni N, Knight H, McVeigh G. NICE guidance on radium-223 dichloride for hormone-relapsed prostate cancer with bone metastases. Lancet Oncol 2016;17(3):275-6.

63. Saad F, Carles J, Gillessen S et al.; Radium-223 International Early Access Program Investigators. Radium-223 and concomitant therapies in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: an international, early access, open-label, single-arm phase 3b trial. Lancet Oncol 2016;17(9):1306-16.

64. Gevensleben H, Dietrich D, Golletz C et al. The immune checkpoint regulator PD-L1 is highly expressed in aggressive primary prostate cancer. Clin Cancer Res 2016;22(8):1969-77.

65. Beer TM, Kwon ED, Drake CG et al. Randomized, double-blind, phase III trial of ipilimumab versus placebo in asymptomatic or minimally symptomatic patients with metastatic chemotherapy-naive castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2017;35(1):40-7.

Liens d'interêts

P. Beuzeboc n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteur
Dr Philippe BEUZEBOC
Dr Philippe BEUZEBOC

Médecin
Radiothérapie
Hôpital Foch, Suresnes
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie
Mots-clés