Dossier

Cancer de la prostate : impact du docétaxel reçu en phase de sensibilité à la castration sur les traitements ultérieurs

Mis en ligne le 07/04/2018

Mis à jour le 13/04/2018

Auteurs : P. Lavaud, G. Gravis

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  • La séquence thérapeutique du cancer de la prostate métastatique s'est récemment modifiée avec l'utilisation précoce du docétaxel dès la phase de sensibilité à la castration. L'impact de cette modification de séquence sur les traitements ultérieurs est actuellement peu connu. Les données préliminaires semblent privilégier l'utilisation de l'abiratérone et de l'enzalutamide plutôt que celle du docétaxel à la phase de résistance à la castration, mais elles devront être confirmées.

En France, le cancer de la prostate est la première cause de cancer et la troisième cause de décès chez l'homme (1). Il reste, malgré des avancées thérapeutiques majeures, la cinquième cause de décès par cancer dans le monde (2). Dans les pays les plus développés économiquement, les cancers de la prostate représentent environ 5 % des cancers d'emblée métastatiques au diagnostic, mais plus 50 % dans les grands pays en voie de développement tels que la Chine ou l'Inde. Ils sont responsables à eux seuls de la moitié des décès spécifiques.

Le traitement de première intention pour les cancers de la prostate métastatiques consiste en une hormonothérapie (HT) couramment effectuée par l'administration d'agonistes ou d'antagonistes de la LH-RH, ce qui permet de supprimer la production d'androgènes par les testicules et, ainsi, d'induire une apoptose des cellules tumorales. L'efficacité de cette castration est cependant transitoire, de l'ordre de 1 an pour les cancers d'emblée métastatiques.

Plusieurs stratégies ont été évaluées pour lutter contre la résistance à la castration. Parmi les nombreuses chimiothérapies étudiées dans cette indication, seuls les taxanes ont démontré un bénéfice en survie globale (SG) [réduction du risque de décès de 21 % par rapport à la mitoxantrone], lui ayant permis de devenir, à partir de 2004, le traitement de référence de première ligne pour les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm) [3, 4]. Plus récemment, le cabazitaxel a démontré son efficacité en diminuant le risque de décès de 30 % par rapport à la mitoxantrone chez des patients devenus résistants au docétaxel dans une étude de phase III (5). L'arsenal thérapeutique des CPRCm s'est également élargi avec l'utilisation de 2 inhibiteurs de la voie du récepteur aux androgènes de nouvelle génération : l'acétate d'abiratérone, un inhibiteur de CYP17A1 (6, 7), et l'enzalutamide, un inhibiteur du récepteur aux androgènes (8, 9). Enfin, le dichlorure de radium-223, un radio-isotope à fort tropisme osseux, a obtenu une autorisation de mise sur le marché en 2013 grâce à son impact favorable sur la SG et sur le risque de survenue d'événement osseux chez des patients atteints de CPRCm (10). D'autres traitements peuvent également être utilisés comme le sipuleucel T, premier vaccin disponible pour le traitement des cancers prostatiques métastatiques, uniquement disponible actuellement aux États-Unis (11).

Stratégies évaluées dans le cancer de la prostate d'emblée métastatique

La stratégie thérapeutique classiquement utilisée dans les cancers de la prostate métastatiques est une approche séquentielle consistant à remplacer un traitement devenu inefficace par un nouveau traitement ayant un mécanisme d'action différent, afin d'essayer de contourner les voies de résistance mises en œuvre par les cellules tumorales. En raison de la grande hétérogénéité tumorale des cancers pro­statiques, cette approche ne permet pas d'éviter la progression tumorale inéluctable, due probablement à la sélection des sous-clones tumoraux présentant une résistance au traitement en cours.

Récemment, de nouveaux essais ont évalué l'efficacité de combinaisons de médicaments utilisées dès la phase de sensibilité à la castration, afin de détruire précocement la majorité des clones tumoraux responsables de l'apparition de résistances.

La première stratégie de combinaison couronnée de succès a consisté à associer d'emblée la castration à une chimiothérapie par docétaxel chez des patients métastatiques sensibles à la castration. Trois essais thérapeutiques de phase III ont démontré un avantage en survie sans progression (SSP) et/ou en SG avec l'utilisation plus précoce de la chimiothérapie dans la séquence thérapeutique (12-14).

Dans l'essai franco-belge GETUG 15, l'association du docétaxel à l'HT (HT + DOC) a augmenté de manière significative la SSP par rapport au bras HT seule (22,9 versus 12,9 mois ; HR = 0,72 ; IC95 : ­0,57-0,91 ; p = 0,005) mais sans améliorer la SG (12). Dans l'essai américain CHAARTED, l'adjonction précoce de docétaxel a permis une diminution du risque de décès de 39 % (SG médiane : 57,6 mois dans le bras HT + DOC versus 44,0 mois dans le bras HT seule ; HR = 0,61 ; IC95 : ­0,47-0,80 ; p < 0,001) [13]. L'essai anglo-suisse STAMPEDE a également confirmé ­l'efficacité du docétaxel en SG chez les patients métastatiques, avec une médiane de 60 versus 45 mois (HR = 0,76 ; IC95 : ­0,62-0,92 ; p = 0,005) [14]. Une méta-analyse a montré que l'addition du docétaxel à l'HT en phase de sensibilité à la castration était associée à une diminution du risque de décès de 23 % (IC95 : ­0,68-0,87 ; p < 0,0001) [15]. À la suite des résultats de ces essais, l'association du docétaxel et de la castration est devenue le traitement standard de première ligne chez les patients atteints d'un cancer de la prostate d'emblée métastatique.

Problématique

La séquence thérapeutique des cancers de la prostate métastatiques s'est donc modifiée, avec une large diffusion de l'utilisation du docétaxel en phase de sensibilité à la castration. Cependant, cette modification de séquence soulève une nouvelle problématique : celle de sélectionner le meilleur traitement à utiliser lors de la progression, l'activité des différentes thérapeutiques couramment utilisées en phase de résistance à la castration pouvant être théoriquement modifiée en raison de résistances croisées. En effet, plusieurs études rétrospectives ont suggéré une résistance croisée entre le docétaxel et les inhibiteurs de la voie du récepteur aux androgènes au stade de résistance à la castration (16). La réutilisation du docétaxel chez des patients préalablement traités avec du docétaxel prescrit en phase de résistance à la castration peut être une stratégie efficace chez certains, mais aucune donnée n'existe après une utilisation précoce du docétaxel. Il est donc important de savoir si ces phénomènes sont observés également chez les patients traités par docétaxel en phase de sensibilité à la castration. Malheureusement, il n'y a actuellement aucun essai prospectif permettant de répondre à la question du meilleur traitement à utiliser en deuxième ligne à la progression.

Analyse des données de la littérature

Traitements reçus à la progression

Les principaux traitements reçus à la progression chez les patients ayant eu du docétaxel en phase de sensibilité à la castration dans le cadre des essais GETUG 15 (12, 17), CHAARTED (13) et STAMPEDE (14) sont résumés dans le tableau, p. . Le docétaxel, l'abiratérone et l'enzalutamide sont les traitements les plus fréquemment utilisés en rattrapage après une progression du CPRCm.

Des données sur l'efficacité des traitements reçus à la progression ne sont disponibles actuellement que pour l'essai GETUG 15 (17).

Efficacité d'une reprise du docétaxel

La reprise d'un traitement par docétaxel, après ­l'ap­parition d'une résistance à la castration chez les patients ayant déjà reçu du docétaxel initialement, semble avoir une efficacité limitée à la fois en termes de taux de réponse ou de SSP. En effet, une diminution du taux de PSA supérieure à 50 % a été obtenue chez seulement 14 % des patients en première ou en ­deuxième ligne de rattrapage contre 45 % de ceux ayant reçu de l'HT seule initialement (figure 1).

De même, la SSP biologique médiane est de 4,1 mois en première ligne de rattrapage, contre 6,0 mois chez les patients traités par castration seule. La durée initiale de réponse à l'association castration + docétaxel dans l'essai ne semble pas avoir d'impact sur la réponse biologique.

Efficacité des inhibiteurs de l'axe du récepteur aux androgènes de nouvelle génération

L'efficacité de l'abiratérone ou de l'enzalutamide utilisés après docétaxel reçu à la phase d'hormonosensibilité est difficile à évaluer actuellement du fait du faible nombre de patients ayant reçu ces traitements à la progression post-essai GETUG 15. Les résultats semblent cependant montrer un taux de réponse biologique conservé (60 % ; 15/25 patients) [figure 2].

Conclusion

Un des défis actuels de la prise en charge des cancers de la prostate métastatiques consiste à optimiser la stratégie thérapeutique de ces cancers, autant à la phase de sensibilité qu'à la phase de résistance à la castration. Cela est d'autant plus important que la séquence thérapeutique a été modifiée récemment au profit d'une utilisation plus précoce du docétaxel chez les patients atteints d'un cancer de la prostate d'emblée métastatique, essentiellement chez ceux considérés comme à “fort volume tumoral” (18). Peu de données sont actuellement disponibles pour établir un consensus concernant la prise en charge thérapeutique optimale de la progression tumorale chez ces patients. Les premières données issues des résultats observés chez les patients ayant participé à l'essai GETUG 15, bien que soumises à de nombreux biais dus au caractère rétro­spectif de l'essai et à la taille limitée de son échantillon, représentent un argument contre la reprise du docétaxel en phase de résistance à la castration. ­À l'inverse, ces données préliminaires suggèrent le maintien de ­l'efficacité de l'abiratérone et de l'enzalutamide en matière de réponse biologique. Ce sont d'ailleurs actuellement les 2 options thérapeutiques privilégiées pour le traitement de première ligne de rattrapage des patients peu symptomatiques dont le cancer a progressé après docétaxel reçu au stade de sensibilité à la castration (18). Aucune donnée n'existe aujourd'hui concernant le cabazitaxel ou le dichlorure de radium-223.

Le choix de la meilleure séquence thérapeutique se complique encore depuis les résultats des 2 études de phase III randomisées LATITUDE (19) et STAMPEDE (20), qui indiquent que l'abiratérone utilisé chez des patients atteints d'un cancer de la prostate d'emblée métastatique à la phase d'hormonosensibilité augmente la SG et que le bénéfice observé est au moins similaire à celui retrouvé avec l'adjonction du docétaxel (diminution de 38 % du risque de décès ; HR = 0,62 ; IC95 : 0,53-0,71 ; p = 0,55 × 10-10).

Actuellement, le docétaxel reste le traitement de référence à utiliser à la phase de sensibilité à la castration et, en l'absence de nouvelles données, l'abiratérone et l'enzalutamide sont les traitements à privilégier à la phase de résistance à la castration. Les données sur les traitements reçus après docétaxel chez les patients ayant participé aux essais CHAARTED et STAMPEDE sont attendues pour confirmer ceux du GETUG 15.■


FIGURES

Références

1. Ribassin-Majed L, Le-Teuff G, Hill C. La fréquence des cancers en 2016 et leur évolution. Bull Cancer 2017;104(4):388.

2. Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Allen C, Barber RM et al. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups, 1990 to 2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study. JAMA Oncol 2017;3(4):524-48.

3. Berthold DR, Pond GR, Soban F, de Wit R, Eisenberger M, Tannock IF. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26(2):242-5.

4. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1513-20.

5. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-­resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147-54.

6. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16(2):152-60.

7. Fizazi K, Scher HI, Molina A et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92.

8. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.

9. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;3715):424-33.

10. Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213-23.

11. Di Lorenzo G, Ferro M, Buonerba C. Sipuleucel-T (Provenge®) for castration-resistant prostate cancer. BJU Int 2012;110(2 Pt 2):E99-104.

12. Gravis G, Fizazi K, Joly F et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;31(8):1845.

13. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(8):737-46.

14. James ND, Sydes MR, Clarke NW et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE) : survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10024):1163-77.

15. Vale CL, Burdett S, Rydzewska LH et al. Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol 2016;17(2):243-56.

16. Mezynski J, Pezaro C, Bianchini D et al. Antitumour activity of docetaxel following treatment with the CYP17A1 inhibitor abiraterone: clinical evidence for cross-resistance ? Ann Oncol 2012 ;23(11):2943-7.

17. Lavaud P, Gravis G, Foulon S et al. Anticancer activity and tolerance of treatments received beyond progression in men treated upfront with androgen deprivation therapy with or without docetaxel for metastatic castration-naïve prostate cancer in the GETUG-AFU 15 phase 3 trial. Eur Urol 2017 ;pii : S0302-2838(17)30791-1.

18. Gillessen S, Attard G, Beer TM et al. Management of patients with advanced prostate cancer : the report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference APCCC 2017. Eur Urol 2018;73(2):178-211.

19. Fizazi K, Tran N, Fein L et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2017;377(4):352-60.

20. James ND, de Bono JS, Spears MR et al. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med 2017;377(4):338-51.

Liens d'interêts

P. Lavaud déclare avoir des liens d’intérêts avec Pfizer, Novartis (prise en charge de déplacements).

G. Gravis déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, BMS, Novartis, Pfizer, Astellas (prise en charge de déplacements).

auteurs
Dr Pernelle LAVAUD

Médecin, Oncologie, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Gwenaëlle GRAVIS-MESCAM

Médecin, Oncologie, Institut Paoli Calmettes, Marseille, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie,
Urologie
thématique(s)
Prostate
Mots-clés