Cancer de la prostate
métastatique : quelle place pour l'hormono-chimiothérapie ?

En France, le cancer de la prostate (CP) est le cancer le plus fréquent et la 3^e cause de décès par cancer chez l'homme, avec plus de 46 000 nouveaux cas et 8 600 décès en 2013 (1).

La grande majorité des cas est diagnostiquée au stade localisé, alors qu'environ 10 % des patients ont une maladie d'emblée métastatique. Pourtant ces derniers représentent 50 % des patients qui décéderont de leur cancer (2).

On connaît la dépendance aux androgènes du CP depuis les travaux de C.B. Huggins en 1941, lorsqu'il rapporte que le CP métastatique est sensible aux manipu­lations hormonales (CPHSm) [3]. Encore aujourd'hui, la dépri­vation androgénique, classiquement appelée “hormonothérapie” (HT), sur un mode continu est le traitement de base des CPHSm (4). Après une période initiale d'hormonosensibilité (HS), qui dure généralement de 2 à 3 ans, le CP évolue vers la résistance à la castration (CPRC). Ainsi, la médiane de survie globale (SG) des patients atteints d'un CPHSm sous HT initiale seule est d'environ 3 ans (5), soulignant la nécessité d'optimiser la stratégie de traitement.

En 1984, J.T. Isaacs décrivait déjà l'intérêt préclinique d'associer simultanément et le plus tôt possible la chimiothérapie à l'HT, en montrant une amélioration de la survie sur des modèles animaux de CPHS (6). Il s'agit là de limiter la sélection ou l'apparition de clones cellulaires indépendants des androgènes, faisant évoluer inexorablement la maladie vers un stade plus agressif de résistance à la castration (figure 1). C'est donc une question de biologie mais aussi de timing (traitement concomitant versus séquentiel).

L'intérêt particulier de cette stratégie pour les patients ayant une forte masse tumorale est d'autant plus important que la présence de métastases viscérales ou de lésions osseuses non axiales est associée à une SG plus courte (7).

Depuis l'essai TAX-327 en 2004, la chimiothérapie par docétaxel associée à la prednisone 10 mg/j en continu avait démontré un bénéfice en SG chez les patients atteints d'un CPRC métastatique (CPRCm) par rapport à la mitoxantrone (8). Plus récemment, les essais CHAARTED et STAMPEDE ont démontré le bénéfice en SG du docétaxel d'emblée associé à l'HT au stade de CPHSm, bouleversant ainsi le standard (9, 10). Les discussions autour de l'identification des patients le plus à même de bénéficier de cette stratégie (selon l'importance du volume métastatique, notamment) ou les résultats discordants de l'étude GETUG-AFU 15 seront discutés (11).

Nous discuterons également les critères de choix concernant la principale alternative thérapeutique, l'abiratérone (ABI) + prednisone/prednisolone en association avec l'HT, puisque les essais LATITUDE et STAMPEDE ont également démontré un bénéfice en SG par rapport à l'HT seule dans ce contexte (12, 13).

Résultats des essais

Trois essais de phase III ont posé la question du bénéfice en SG (objectif principal) de l'adjonction d'emblée d'une chimiothérapie par docétaxel à l'HT standard chez des patients atteints d'un CPHSm. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau I.

Essai CHAARTED – E3805

Il s'agit d'un essai randomisé de phase III mené aux États-Unis de 2006 à 2012 qui a permis de valider le docétaxel comme un des nouveaux standards chez les patients atteints d'un CPHSm. Au total, 790 patients ont été inclus et traités par HT + docétaxel (75mg/­m² tous les 21 jours jusqu'à 6 cycles ; n = 397) ou HT seule (n = 393). La majorité des patients (73 %) étaient atteints d'une maladie d'emblée métastatique, et plus de 60 % avaient un haut volume tumoral, défini comme la présence d'au moins 4 lésions osseuses, dont 1 en dehors du squelette axial (vertèbres et bassin), ou la présence de métastase(s) viscérale(s). Les premiers résultats publiés en 2015 (9), après un suivi médian de 28,9 mois, montraient une différence de 13,6 mois de SG médiane en faveur du bras HT + docétaxel (57,6 mois) par rapport au bras HT seule (44 mois) pour la population totale, avec un HR à 0,61 (IC₉₅ : 0,47-0,80 ; p < 0,001). L'amplitude du bénéfice était d'autant plus importante chez les patients ayant un haut volume tumoral, se traduisant par une amélioration de 17 mois de la SG médiane avec l'adjonction du docétaxel (49,2 versus 32,2 mois ; HR = 0,60 ; IC₉₅ : 0,45-0,81 ; p < 0,001). En revanche, aucun bénéfice n'avait alors été identifié pour le sous-groupe de patients à faible volume tumoral, avec une médiane de SG non atteinte dans les bras HT + docétaxel et HT lors de l'analyse (HR = 0,60 ; IC₉₅ : 0,32-1,13 ; p = 0,11). La chimiothérapie augmentait le risque de neutropénie fébrile (6 %) et d'infection de grade 3-4 (2 %). Un patient est décédé brutalement dans le bras HT + docétaxel, le décès étant considéré comme possiblement lié au traitement. Les autres toxicités étaient peu fréquentes (moins de 1 % de diarrhée et de neuropathie de grade 3).

Les résultats actualisés après un suivi médian plus long de 53,7 mois ont été publiés récemment (14), confirmant le bénéfice en SG de l'hormono-chimiothérapie dans la population totale (57,6 versus 47,2 mois ; HR = 0,72 ; IC₉₅ : 0,59-0,89 ; p = 0,0 018) et la population à haut volume tumo­ral (51,2 versus 34,4 mois ; HR = 0,63 ; IC₉₅ : 0,50-0,79 ; p < 0,001). À l'inverse, et malgré ce suivi plus long, aucun bénéfice n'a été identifié pour le sous-groupe de patients à faible volume tumoral (HR = 1,04 ; IC₉₅ : 0,70-1,55 ; p = 0,86) ou ceux ayant bénéficié antérieurement d'un traitement local de la tumeur prostatique, sous réserve d'un manque de puissance en raison du faible nombre de patients dans ces sous-groupes. Aucun effet indésirable complémentaire n'a été identifié à long terme.

Essai GETUG-AFU 15

Cet essai randomisé de phase III, mené dans 29 centres français et 1 centre belge entre 2004 et 2008, avait été le premier à comparer un traitement par HT seule (n = 193) versus HT + docétaxel (75 mg/m² tous les 21 jours jusqu'à 9 cycles ; n = 192) chez des patients atteints d'un CPHSm (11). Après un suivi médian de 50 mois, il n'existait pas de différence significative en SG entre le bras HT + docétaxel et le bras HT seule : 58,9 mois (IC₉₅ : 50,8-69,1) versus 54,2 mois (IC₉₅ : 42,2-NA), respectivement (HR = 1,01 ; IC₉₅ : 0,75-1,36). Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient la neutropénie (21 %), avec 3 % de patients ayant présenté une neutropénie fébrile. Quatre décès toxiques ont été observés avec le docétaxel, dont 2 en lien avec une neutropénie, menant à la recommandation de l'utilisation systématique de G-CSF. Malgré l'amélioration de la survie sans progression (SSP) clinique et biologique, cet essai n'avait pas permis de valider l'utilisation du docétaxel en association avec l'HT chez ces patients.

La différence entre les résultats de l'essai CHAARTED et ceux de l'essai GETUG-AFU 15 a suscité de nombreux débats. La différence de caractéristiques des 2 populations a d'abord été évoquée puisque la stratification initiale dans le GETUG-AFU 15 avait été faite selon la classification pronostique de Glass (15), incluant le volume tumoral, mais également l'index de Karnofsky, le score de Gleason et le PSA. La répartition des patients dans les groupes à risque favorable, intermédiaire et défavorable était de 49 %, 28 % et 22 %. À la suite de la publication des résultats de l'essai CHAARTED, les dossiers des patients de l'essai GETUG-AFU 15 avaient été repris et la définition du volume tumoral élevé versus faible selon CHAARTED, appliquée à tous les patients (16). Après un suivi médian plus long de 83,9 mois, cette actualisation avait permis de montrer une différence de SG entre le bras HT + docétaxel versus HT seule, restant cependant non significative sur le plan statis­tique : 62,1 mois (IC₉₅ : 49,5-73,7) versus 48,6 mois (IC₉₅ : 40,9-60,6), respectivement (HR = 0,88 ; IC₉₅ : 0,68-1,14). Il n'avait pas été démontré d'impact du volume tumoral sur la SG, aussi bien dans le groupe de patients à haut volume tumoral (48 % des patients) que dans celui à faible volume tumoral (52 % des patients), sous réserve, là encore, d'une perte de puissance statistique liée à l'analyse de sous-groupes (HT + docétaxel versus HT) :

• pour le groupe à haut volume tumoral : 39,8 mois (IC₉₅ : 28,0-53,4) versus 35,1 mois (IC₉₅ : 29,9-43,6) [HR = 0,78 ; IC₉₅ : 0,56-1,09 ; p = 0,14] ;
  

• pour le groupe à faible volume tumoral : médiane non atteinte (IC₉₅ : 69,5-NA) versus 83,4 mois (IC₉₅ : 61,8-NA) [HR = 1,02 ; IC₉₅ : 0,67-1,55 ; p = 0,9].
  

Les autres raisons évoquées pour expliquer la discordance de résultats entre les 2 études sont : les différentes périodes d'inclusion, le nombre de patients plus faible dans l'essai GETUG-AFU 15, la proportion plus importante dans ce dernier de patients avec un PS ECOG 0 et un faible volume tumoral, ainsi que le nombre plus élevé de cycles de docétaxel, donc du risque d'effets indésirables et de décès toxiques (tableau I) [17].

On notera également que, dans le bras HT seule, la proportion de patients ayant reçu du docétaxel en rattrapage lors de la progression est presque 2 fois plus élevée dans l'essai GETUG-AFU 15 (85 %) que dans les essais CHAARTED (51 %) et STAMPEDE (41 %) [tableau II], en raison notamment d'alternatives thérapeutiques limitées à la progression pour les patients de l'essai GETUG-AFU 15, dont la période d'inclusion s'est achevée en 2008.

Essai STAMPEDE

STAMPEDE est une étude évolutive utilisant un schéma MAMS (multi-arm, multi-stage) qui permet de répondre à plusieurs questions au sein d'un même essai clinique. Les premiers résultats présentés concernaient le rôle du docétaxel (et accessoirement de l'acide zolédronique) dans une population de patients atteints de CP M0 et M1 (multistades) qui commençaient une HT (10).

Entre 2005 à 2013, 2 962 patients ont été randomisés selon un ratio 2:1:1:1 entre 1 bras contrôle HT, 1 bras HT + docétaxel (75 mg/m² pour 6 cycles, associés à la prednisolone 10 mg/j en continu), 1 bras HT + acide zolédronique (4 mg/3 sem. pour 6 cycles puis 4 mg/4 sem. pendant 2 ans), et 1 bras HT + docétaxel + acide zolédronique.

La population de l'étude était constituée de 61 % de patients atteints d'un CP métastatique (dont 95 % avaient un CP d'emblée métastatique), de 24 %, de CP localement avancé à haut risque (≥ 2 critères parmi : T3/4, PSA > 40, Gleason ≥ 8) ou en récidive après chirurgie et/ou radiothérapie, et enfin de 15 %, de CP M0 avec une atteinte ganglionnaire N+.

Il faut noter que l'HT devait être poursuivie au moins 2 ans associée à la radiothérapie de la tumeur primitive pour les patients M0, ou de façon continue pour les patients M1.

Les auteurs ont rapporté les résultats de SG en analysant les 4 bras de l'étude. Après un suivi médian de 43 mois, la SG médiane était de 71 mois (IC₉₅ : 32-NA) dans le bras HT, non atteinte (IC₉₅ : 32-NA) dans le bras HT + acide zolédronique (HR = 0,94 ; IC₉₅ : 0,79-1,11 ; p = 0,45), de 81 mois (IC₉₅ : 41-NA) dans le bras HT + docétaxel (HR = 0,78 ; IC₉₅ : 0,60-0,93 ; p = 0,006) et de 76 mois (IC₉₅ : 39-NA) dans le bras HT + docétaxel + acide zolédronique (HR = 0,82 ; IC₉₅ : 0,69-0,97 ; p = 0,022).

Une analyse exploratoire unifactorielle a montré que l'association docétaxel + HT (associée ou pas à l'acide zolédronique) apportait un bénéfice en SG par rapport au bras HT seule (HR = 0,82 ; IC₉₅ : 0,72-0,93 ; p = 0,003), alors que la combinaison acide zolédronique + HT (associée ou pas au docétaxel) n'en avait pas (HR = 0,98 ; IC₉₅ : 0,86-1,11 ; p = 0,726).

Les analyses de sous-groupes semblent montrer que l'avantage en SG de la chimiothérapie (HT + docétaxel versus HT seule) est observé chez les patients atteints d'un CP métastatique (HR = 0,76 ; IC₉₅ : 0,62-0,92), mais pas chez les patients M0 (HR = 0,95 ; IC₉₅ : 0,62-1,47).

La fréquence des événements indésirables de grade 3-5 était plus élevée dans les bras avec docétaxel (52 %) que dans les bras sans chimiothérapie (32 %), principa­lement en rapport avec la neutropénie (12 %) et la neutropénie fébrile (15 %), ainsi que les troubles digestifs (8 %). Dans la population étudiée pour la tolérance, 6 patients sont décédés en l'absence de chimiothérapie (5 HT et 1 HT + acide zolédronique) et 10 dans les bras avec chimiothérapie (4 HT + docétaxel et 6 HT + docétaxel + acide zolédronique).

Méta-analyse et recommandations

Devant la discordance entre les résultats (très) positifs de l'essai CHAARTED chez les patients atteints d'un CPHSm, confortés par ceux de l'essai STAMPEDE chez les patients ayant un CPHS (pour la plupart, métastatiques), et les résultats négatifs (pour la SG tout du moins) de l'essai GETUG-AFU 15 dans le CPHSm, le bénéfice de l'hormono-chimiothérapie dans ce contexte a été un temps débattu.

C. Vale, statisticienne reconnue de l'équipe du MRC (Medical Research Council) [Royaume-Uni], et al. ont publié en 2015 une méta-analyse remarquable sur le bénéfice de l'adjonction du docétaxel à l'HT dans le CPHS localisé (M0) ou métastatique (M1), selon les données des essais CHAARTED, STAMPEDE et GETUG-AFU 15 (18). Pour les patients M1, les auteurs ont confirmé le bénéfice du docétaxel sur la SG avec un HR à 0,77 (IC₉₅ : 0,68-0,87 ; p < 0,0 001), représentant un bénéfice absolu de 9 % en SG à 4 ans (IC₉₅ : 5-14) [figure 2]. Il existait également un bénéfice en faveur du docétaxel sur la survie sans rechute (HR = 0,64 ; IC₉₅ : 0,58-0,70 ; p < 0,0 001), soit un bénéfice de 16 % à 4 ans (IC₉₅ : 12-19). Ces résultats ont donc validé le docétaxel comme un nouveau standard en association avec l'HT pour les patients atteints d'un CPHS d'emblée métastatique, sans toutefois répondre aux questions en suspens concernant notamment la prise en compte du volume tumoral (non utilisé dans l'essai STAMPEDE).

Dès 2015, les recommandations de l'ESMO (European Society for Medical Oncology), puis de l'EAU (European Association of Urology) et de l'AFU (Association française d'urologie) stipulent que le docétaxel doit être proposé en association avec l'HT aux patients atteints d'un CPHS d'emblée métastatique aptes à recevoir ce type de traitement, sans définir de façon claire les critères de sélection les plus pertinents. L'AFU précise cependant que le haut volume tumoral pourrait être un critère de choix.

Faut-il proposer l'hormono-chimiothérapie à tous les patients atteints d'un CPHSm ?

La question est en effet de savoir si le seul fait d'être apte à recevoir de la chimiothérapie par docétaxel doit conditionner son indication chez tous les patients atteints d'un CPHSm.

Bien qu‘aucun facteur prédictif formel ne soit disponible pour sélectionner les patients, certains critères, comme le volume tumoral, peuvent aider à la décision.

Haut volume versus faible volume tumoral

Comme précisé précédemment, l'indication d'une hormono­-chimiothérapie en cas de haut volume tumoral semble ne pas faire débat, compte tenu de l'importance du gain en SG dans CHAARTED pour cette sous-population atteinte de CPHSm majoritaire dans l'étude (+17 mois avec HT + docétaxel par rapport à HT seule) [9].

Cependant, bien que les résultats de l'essai CHAARTED soient positifs sur l'ensemble de la population (66 % de haut volume tumoral et 34 % de faible volume tumoral), il n'a pas été mis en évidence de différence statistiquement significative de SG entre HT + docétaxel et HT seule dans le sous-groupe des patients à faible volume tumoral, même lors de la réactualisation des résultats après un suivi médian plus long de presque 4,5 ans (63,5 mois versus NA ; HR = 1,04 ; IC₉₅ : 0,70-1,55 ; p = 0,86) [14].

L'analyse post hoc de l'essai GETUG-AFU 15 selon le volume tumoral n'a pas modifié les résultats négatifs initiaux de l'étude concernant la SG (16). L'étude STAMPEDE n'a, quant à elle, pas pris en compte ce paramètre pour les patients atteints d'un cancer métastatique (10).

Site métastatique

La fréquence des métastases viscérales varie dans la littérature, elles sont présentes chez 10 à 15 % des patients atteints de CPHSm (2) et plus fréquentes (entre 20 et 30 %) chez ceux ayant un CPRCm (19).

La présence de métastases viscérales est un facteur de mauvais pronostic reconnu. Le site des métastases est également pronostique, avec une augmentation successive du risque de mortalité en cas de lésions hépatiques, puis pulmonaires (19). Pour autant, au stade de résistance à la castration, les traitements de chimiothérapie (docétaxel ou cabazitaxel) au même titre que les nouveaux agents ciblant le récepteur aux androgènes (RA), souvent appelés hormonothérapie de deuxième génération (HT2G), l'ABI et l'enzalutamide, ont prouvé un maintien du bénéfice en SG par rapport au bras contrôle dans le sous-groupe de patients ayant des métastases viscérales (20).

Il n'existe que peu de données au stade CPHSm. Les patients ayant des métastases viscérales (hépatiques ou pulmonaires) représentaient 14 % des patients dans l'essai CHAARTED (soit 21 % des patients à haut volume tumoral), 7 % des patients M1 dans l'essai STAMPEDE et 15 % des patients dans l'essai GETUG-AFU 15. Seul l'essai CHAARTED a étudié spécifiquement ce sous-groupe malgré un faible nombre de patients, montrant un maintien du bénéfice de l'hormono-chimiothérapie, avec un HR à 0,52 (IC₉₅ : 0,25-1,07) [9].

Dans l'essai LATITUDE, comparant HT + ABI à l'HT seule chez des patients atteints d'un CPHSm à haut risque, 17 % des patients avaient des métastases hépatiques ou pulmonaires. Pour ces patients, le bénéfice de l'ABI sur la SG était également maintenu avec un HR à 0,51 (IC₉₅ : 0,33-0,79) [12].

En résumé, ce qui est certain, c'est qu'il faut proposer du docétaxel ou de l'ABI en association avec l'HT en cas de métastases viscérales chez les patients atteints d'un CPHSm. Aucun argument formel ne nous permet cependant de choisir entre ces 2 traitements.

Gleason

Le score de Gleason est également un facteur pronostique bien connu dans le CP, avec un cut-off qui différencie classiquement un score < 8 et un score ≥ 8. Logiquement, l'impact du docétaxel en fonction du score de Gleason a été exploré en analyse de sous-groupes dans les essais CHAARTED, GETUG-AFU 15 et STAMPEDE.

Dans l'essai CHAARTED, le bénéfice en SG est maintenu quel que soit le score de Gleason, mais semble particulièrement intéressant lorsque celui-ci est < 8 (HR = 0,41 ; IC₉₅ : 0,21-0,80) par rapport à un score ≥ 8 (HR = 0,60 ; IC₉₅ : 0,43-0,83) [9].

La même tendance a été observée dans l'essai STAMPEDE a fortiori de façon plus marquée dans l'essai GETUG-AFU 15 (bras HT + docétaxel versus HT) :

• dans l'essai STAMPEDE, Gleason < 8, HR = 0,67 (IC₉₅ : 0,41-1,07) et Gleason ≥ 8, HR = 0,76 (IC₉₅ : 0,62-0,94) [10] ;
  

• dans l'essai GETUG-AFU 15, Gleason < 8, HR = 0,71 (IC₉₅ : 0,44-1,16) et Gleason ≥ 8, HR = 1,27 (IC₉₅ : 0,87-1,86) [11].
  

Il n'existe pas d'explication évidente à ces résultats qui restent exploratoires et ne peuvent donner lieu à aucune conclusion définitive.

Traitement local antérieur de la tumeur prostatique

Dans les 3 essais randomisés, la majorité des patients étaient atteints d'un CP d'emblée métastatique avec seulement 27 %, 33 % et 3 % de traitement local antérieur de la tumeur prostatique chez les patients M1 dans les essais CHAARTED, GETUG-AFU 15 et STAMPEDE, respectivement.

Dans l'essai CHAARTED, les analyses de sous-groupes montrent que les patients ayant bénéficié d'un traitement local antérieur de la tumeur prostatique ont un pronostic nettement meilleur que ceux ayant d'emblée un cancer métastatique. La différence de survie (HT + docétaxel versus HT seule) n'est plus significative dans le sous-groupe de patients ayant reçu un traitement local antérieur, notamment pour les patients à haut volume tumoral (14) :

• haut volume tumoral de novo, SG médiane : 48 versus 33,1 mois (HR = 0,63 ; IC₉₅ : 0,49-0,81 ; p < 0,001) ;
  

• haut volume tumoral avec traitement local antérieur, SG médiane : 66,9 versus 51,7 mois (HR = 0,72 ; IC₉₅ : 0,36-1,46 ; p = 0,37) ;
  

• faible volume tumoral de novo, SG médiane : 58,3 versus 59,8 mois (HR = 0,86 ; IC₉₅ : 0,52-1,42 ; p = 0,55) ;
  

• faible volume tumoral avec traitement local antérieur, SG médiane : 69,6 mois versus NA (HR = 1,25 ; IC₉₅ : 0,60-2,60 ; p = 0,55).
  

Dans l'essai GETUG-AFU 15, comme dans CHAARTED, on observe que les patients ayant bénéficié d'un traitement local antérieur ont un pronostic spontané plus favorable que celui des patients d'emblée M1 (HT + docétaxel versus HT seule) [16] :

• de novo, SG médiane : 52,6 versus 41,5 mois (HR = 0,93 ; IC₉₅ : 0,69-1,25 ; p = 0,6) ;
  

• traitement local antérieur, SG médiane : NA­ ­versus 69,8 mois (HR = 0,83 ; IC₉₅ : 0,47-1,47 ; p = 0,5).
  

Bien qu'il existe probablement des explications sur cette écart pronostique (biologie de la maladie dif­férente entre traitement local et M1 d'emblée ? impact carcinologique du traitement de la tumeur primitive ? diagnostic plus précoce de l'évolution métastatique en cas de traitement local lié à un suivi plus régulier ?), ces résultats doivent être interprétés avec prudence, même si le bénéfice du docétaxel semble moins évident dans cette population initialement traitée au stade localisé.

Schéma du docétaxel et sécurité d'emploi

L'utilisation de la chimiothérapie augmente le risque de toxicité, notamment hématologique. Le taux de neutropénies fébriles varie de 3 à 15 % selon les essais et de rares cas de décès toxiques ont été rapportés, conduisant en France à la recommandation de l'utilisation systématique d'une prophylaxie par facteurs de croissance de type G-CSF avec le docétaxel pour le CPHSm.

L'association à la prednisone ou à la prednisolone en continu n'est, en revanche, pas nécessaire puisque non retenue dans les essais CHAARTED et GETUG-AFU 15. On prescrira donc les corticoïdes sur une courte durée dans le cadre d'un protocole antiémétique et antiallergique adapté standard.

Il convient d'être particulièrement attentif chez les patients âgés ou fragiles, rappelant que le premier critère à respecter pour la prescription du docétaxel reste l'aptitude du patient à recevoir ce traitement.

Afin de limiter le risque d'effets indésirables, on peut discuter dans certains cas l'adaptation du docétaxel avec un schéma à 50 mg/m² tous les 15 jours pour 9 cures (équi­­valent à 6 cures de 75 mg/m² toutes les 3 semaines). Ce schéma adapté a démontré sa non-infériorité en termes de temps jusqu'à échec du traitement dans le CPRCm (21). Il permet en effet le maintien de la dose-intensité du
traitement en diminuant l'incidence des effets indésirables de grade 3-4 et le risque de neutropénie fébrile.

La survenue d'effets indésirables, quel que soit leur grade, reste un enjeu pour le confort et la qualité de vie (QdV) des patients.

Dans l'étude CHAARTED, des données spécifiques de QdV ont d'ailleurs été publiées récemment (22). Si la QdV à 3 mois (évaluée par le FACT-P [Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate]) est significativement diminuée dans le bras HT + docétaxel comparativement au bras HT seule (p = 0,02) du fait de la toxicité immédiate de la chimiothérapie, les résultats s'inversent à 12 mois où la QdV est meilleure dans le bras HT + docétaxel (p = 0,04), reflétant probablement, d'une part, la survenue plus rapide de la progression dans le bras HT seule alors que les patients exposés au docétaxel restent en rémission et, d'autre part, l'absence de toxicité à long terme avec le docétaxel.

Ces données doivent évidemment être mises en perspective en tenant compte du rapport efficacité/QdV de l'ABI, autre option disponible en association avec l'HT dans le CPHSm.

Et après ? Surveillance et traitement lors de la récidive

Il n'existe pas de recommandations quant à la surveillance après la fin de la chimiothérapie.

Dans les recommandations de l'AFU, la surveillance des patients atteints d'un CP métastatique lors de la résistance à la castration repose sur une évaluation clinique et un dosage du PSA tous les 3 mois, sans préciser la fréquence ou les modalités du bilan d'imagerie qui doit être adapté au contexte clinique.

On peut appliquer ces recommandations aux patients atteints d'un CPHSm, en programmant un bilan d'imagerie régulièrement, probablement tous les 6 à 12 mois (scanner thoraco-abdomino-pelvien et/ou scintigraphie osseuse) puisqu'il s'agit de patients par définition à haut risque d'évolution.

Lors de la progression, il n'existe que peu de données sur la stratégie thérapeutique optimale.

Dans les essais CHAARTED et STAMPEDE, le taux de patients en progression ayant reçu un traitement ultérieur est identique entre les bras HT + docétaxel et HT seule : 63 versus 65 % dans CHAARTED et 44 versus 50 % dans STAMPEDE (pour les traitements ayant démontré un gain en SG au stade de CPRC) [tableau II].

Les traitements ultérieurs étaient différents selon le bras de traitement initial dans l'essai : les patients du bras HT seule recevaient prioritairement du docétaxel et ceux du bras HT + docétaxel, plus fréquemment de l'ABI, de l'enzalutamide ou du cabazitaxel.

Dans l'essai GETUG-AFU 15, la proportion de patients ayant reçu un traitement lors de la résistance à la castration était notablement plus élevée dans le bras HT seule (n = 134) que dans le bras HT + docétaxel (n = 111) [tableaux I et II] (23). Une analyse post hoc a étudié l'efficacité sur la réponse PSA (diminution du PSA ≥ 50 %) des traitements reçus au stade de résistance à la castration. Les auteurs concluent que le rechallenge par docétaxel au stade de CPRC des patients ayant déjà reçu cette chimiothérapie au stade hormonosensible n'est actif que chez un nombre limité de patients (20 % de réponse PSA en première ligne de CPRC et 14 % en deuxième ligne). Le bicalutamide a également un effet limité (17 % de réponse PSA). À l'inverse, les patients traités par ABI ou enzalutamide semblent tirer un bénéfice plus important de ces traitements (53 % de réponse PSA) [23].

Une autre étude rétrospective semble confirmer ces résultats, dans une cohorte de 102 patients atteints d'un CPRCm précédemment traités par HT seule (n = 50) ou HT + docétaxel (n = 52). Dans cette étude, l'efficacité de l'ABI ou de l'enzalutamide au stade de résistance à la castration est la même quel que soit le traitement reçu au stade hormonosensible (24).

Alternatives thérapeutiques

Les essais LATITUDE et STAMPEDE ont démontré un bénéfice en SG de l'adjonction d'ABI + prednisone à l'HT chez les patients atteints de CPHSm.

LATITUDE est une étude de phase III randomisée conduite chez des patients atteints d'un CPHS d'emblée métastatique dans plus de 96 % des cas, répondant aux critères de haut risque, défini par au moins 2 critères sur les 3 suivants : score de Gleason ≥ 8, au moins 3 lésions osseuses, métastase(s) viscérale(s) mesurable(s) [12]. Les 1 199 patients de l'étude ont été randomisés entre 1 bras ABI 1 000 mg/j + ­prednisone 5 mg/j + HT (n = 597) versus HT + double placebo (n = 602). Les 2 cocritères principaux étaient la SG et la SSP radiologique (SSPr). Après un suivi médian de 30,4 mois (analyse intermédiaire à 34 % de décès), la SG médiane était significativement prolongée avec ABI + prednisone + HT par rapport à l'HT seule : NA versus 34,7 mois (HR = 0,62 ; IC₉₅ : 0,51-0,76 ; p < 001). Il existait également un bénéfice en SSPr : 33 versus 14,8 mois (HR = 0,47 ; IC₉₅ : 0,39-0,55 ; p < 0,001) ainsi que sur tous les objectifs secondaires. À la suite de ces résultats, le comité de revue de l'essai a demandé une levée d'aveugle et la possibilité de crossover pour les patients du bras HT seule. La tolérance était cohérente avec les effets indésirables connus de l'association ABI + prednisone, avec plus d'HTA et d'hypokaliémies de grade 3.

La QdV des patients était sans conteste améliorée avec l'ABI, comme le démontre l'amélioration du bénéfice clinique évalué par les Patient-Reported Outcomes (PRO) [25].

L'essai STAMPEDE a produit des résultats similaires en comparant le bras ABI (1 000 mg/j) + prednisone (5 mg/j) + HT au bras HT seule chez 1 917 patients atteints d'un CPHS (13). Pour rappel, la radiothérapie était obligatoire pour les patients N0M0 (28 %) et recommandée pour ceux N+M0 (20 %). L'HT était poursuivie au moins 2 ans associée à la radiothérapie de la tumeur primitive pour les patients M0 et de façon continue pour les patients M1 (52 %, dont 97 % M1 d'emblée). Le traitement par ABI + prednisone était limité à 2 ans pour les patients M0 ayant bénéficié d'une radiothérapie. L'objectif principal était la SG.

Après un suivi médian de 40 mois, un avantage a été observé dans le bras ABI + prednisone + HT sur la SG à 3 ans : 83 versus 76 % (HR = 0,63 ; IC₉₅ : 0,52-0,76 ; p < 0,001). Cet effet était maintenu dans le sous-groupe de patients M1, mais moins net chez les patients M0, sous réserve des données immatures et du peu d'événements dans cette population. Les événements indésirables de grade 3-5 étaient de 47 % dans le bras combiné (dont 9 décès toxiques) et de 33 % dans le bras HT seule (dont 3 décès toxiques).

La future question sera donc de savoir s'il convient de proposer du docétaxel ou une HT2G comme l'ABI pour les patients atteints d'un CPHSm (ou l'enzalutamide s'il démontre un bénéfice en SG dans l'essai ARCHES [NCT02677 896]). Aucune donnée robuste ne permet à l'heure actuelle de répondre à cette question.

L'essai STAMPEDE a tenté d'apporter des pistes de réflexion avec les données de comparaison directe entre les 2 bras de randomisation docétaxel + prednisone + HT et ABI + prednisone + HT, sur une même période de temps chez des patients atteints d'un CPHSm M0 à haut risque ou M1 (26).

La comparaison entre ces 2 bras était prévue par le protocole dès lors que chacun des 2 traitements avait démontré un bénéfice en SG par rapport à l'HT seule. Il s'agit cependant d'une comparaison opportuniste n'ayant pas fait l'objet d'un calcul spécifique du nombre de sujets nécessaires.

Les résultats semblent montrer un avantage de l'ABI par rapport au docétaxel en survie sans récidive et en SSP (donc pour les événements précoces), une tendance discutable pour la SSP métastatique et pas de différence pour le temps sans événement osseux symptomatique, la survie spécifique ou la SG.

Concernant les traitements ultérieurs, une proportion équivalente de patients (> 80 %) a reçu un traitement à la rechute. Il s'agissait majoritairement de docétaxel dans le bras ABI + prednisone + HT et d'un traitement par ABI ou enzalutamide dans le bras docétaxel + ­prednisone + HT.

Cette discordance de résultats entre événements précoces et SG vient probablement des différences de modalités de prescription de chaque traitement, donc de la période passée en phase ­hormonosensible (plus longue avec l'ABI) ou de résistance à la castration (plus longue avec le docétaxel).

Conclusion

Ce que l'on peut affirmer sans se tromper, c'est que le docétaxel comme l'ABI sont une option désormais validée en association avec l'HT pour les patients atteints d'un CPHSm. En France, ces traitements ne doivent être prescrits que chez les patients souffrant d'un CP d'emblée métastatique, en ciblant préférentiellement les maladies à haut risque ou haut volume tumoral, et doivent obligatoirement être discutés en réunion de concertation pluridisciplinaire. Le choix du traitement dépendra entre autres du profil de toxicité, de la préférence du patient, mais aussi du coût.

Les différents essais présentés permettent de donner des éléments de réflexion à chaque praticien pour faire un choix entre ces 2 molécules puisque, à l'heure actuelle, aucun argument ne permet de les associer.

Heureusement, 3 études en cours chez les patients atteints d'un CPHSm, avec le docétaxel comme facteur de stratification, permettront d'évaluer le traitement par HT + docétaxel associé ou non à l'ABI (essai GETUG-AFU 21/PEACE 1 [NCT01957 436]), à l'enzalutamide (essai ENZAMET [NCT02446 405]) ou à l'apalutamide (essai TITAN [NCT02489 318]).

Côté français, c'est une raison supplémentaire pour continuer à inclure prioritairement dans l'essai GETUG-AFU 21/PEACE 1, amendé pour n'inclure que des patients pour lesquels le docétaxel est indiqué, puisqu'il s'agit du seul essai qui permettra de dire si l'association HT + docétaxel + ABI fait encore mieux. ■