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Chimiothérapie à hautes doses avec support de cellules souches périphériques autologues dans les récidives de tumeurs germinales : l'expérience de l'Indiana University

Mis en ligne le 16/06/2017

Auteurs : A. Fléchon

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L'équipe de l'université d'Indianapolis a publié, le 31 mars 2017 dans le Journal of Clinical Oncology, les résultats d'une étude rétrospective monocentrique de 364 patients atteints d'une tumeur germinale métastatique en rechute, traités en 1re ou 2e ligne de ­rattrapage par 1 ou 2 cycles de chimiothérapie à hautes doses (HDCT) avec réinjection de cellules souches hémato­poïétiques périphériques (CSHP) [1].

Tous les patients avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de cisplatine et présentaient une progression tumorale dans les 2 ans. Ils avaient une tumeur primitive testiculaire (87 %), rétropéritonéale (8 %) ou médiastinale (5 %), et pouvaient avoir une maladie réfractaire (33 %) ou non (67 %) au cisplatine. En cas de tumeur réfractaire, ils recevaient directement la chimiothérapie intensive, sans chimiothérapie standard au préalable, après recueil des cellules souches sous facteurs de croissance ; pour les autres patients, 1 ou 2 cycles de VeIP (vinblastine, ifosfamide, cisplatine) étaient le plus souvent administrés avant l'HDCT afin de diminuer le volume tumoral (1).

Le nombre de malades traités est important : 364 en 10 ans (de 2004 à 2014) ; les auteurs avaient comme objectif de traiter tous les patients par 2 cycles de HDCT associant carboplatine 700 ­mg/­m2 + étoposide 750 ­mg/­m de J1 à J3, et perfusion des CSHP à J6.

De façon systématique, les patients recevaient un traitement prophylactique à partir de la veille de la trans­fusion des CSHP, par ciprofloxacine 500 mg per os × 2/­j, aciclovir 400 mg/j per os, fluconazole 400 mg/­j per os et vancomycine i.v. jusqu'à la sortie d'aplasie. Les facteurs de croissance étaient admi­nistrés tous les jours à partir du lendemain de la perfusion des CSHP jusqu'à la sortie d'aplasie.

L'objectif de l'étude était d'évaluer la survie sans progression (SSP) de ces malades. Des analyses univariée et multivariée ont été réalisées à la recherche de facteurs prédictifs de la SSP.

L'âge médian des patients traités était de 32 ans (17-70 ans) ; 285 (78 %) avaient une tumeur germinale non séminomateuse (TGNS). Parmi ceux ayant une tumeur sensitive au cisplatine, 83 % avaient reçu un cycle de chimiothérapie standard avant l'intensification. Seuls 20 patients (5 %) avaient une atteinte cérébrale évolutive ; 303 patients (83 %) avaient reçu l'HDCT en première ligne de rattrapage et 341, les 2 cycles d'HDCT planifiés, soit 94 % des patients. La médiane entre les 2 cycles était de 28 jours (18-58 jours). Vingt-trois patients n'ont reçu qu'un seul cycle d'HDCT, en raison soit d'une progression (12 patients), soit d'une toxicité (11). Il faut noter que 134 patients ont reçu un traitement d'entretien par étoposide après l'HDCT.

Avec une médiane de suivi de 3,3 ans, la SSP et la survie globale (SG) estimées à 2 ans pour l'ensemble de la population sont de 60 (IC95 : 55-65) et 66 % (IC95 : 60-70), respectivement. La médiane de rechute après HDCT est de 4,3 mois (1-30 mois).

La SSP pour les patients traités par HDCT en deuxième ligne de rattrapage ou plus est de 49 % (IC95 : 36-61) contre 63 % (IC95 : 57-68) [p = 0,03] pour la première ligne de rattrapage. La SG est de 60 % (IC95 : 46-71) contre 67 % (IC95 : 61-72) [p = 0,05].

La SSP et la SG à 2 ans des patients ayant une maladie réfractaire ne sont pas bonnes. La SSP est de 33 % (IC95 : 24-41) contre 75 % (IC95 : 69-80) [p = 0,001] pour ceux ayant une maladie sensible au cisplatine, et la SG est de 37 % (IC95 : 30-45) contre 80 % (IC95 : ­75-85) [p = 0,001].

Parmi les 20 patients ayant des métastases cérébrales évolutives, 8 n'ont pas eu besoin d'un traitement chirurgical ­et/­ou d'une radiothérapie complé­mentaire dans les suites.

En analyse multivariée selon le modèle de Cox, les ­facteurs associés à la progression de la maladie sont la réalisation d'une HDCT en deuxième ligne de rattra­page, chez les malades réfractaires au cisplatine, chez ceux ayant une TGNS, une tumeur médiastinale primi­tive, une tumeur de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic au diagnostic initial et un taux d'hCG > 1 000 UI/­l à l'instauration de l'HDCT.

Les toxicités sont celles attendues pour une HDCT, 9 patients étant décédés de toxicités. Cinq patients ont développé une leucémie secondaire.

Commentaire. Les données de cette étude rétrospective monocentrique montrent des résultats intéressants en situation de rattrapage. Néanmoins, on aurait pu s'attendre à une SSP plus élevée dans cette cohorte, où les patients ont une tumeur évolutive plutôt de bon pronostic (une majorité d'entre eux est ­sensible au cisplatine, peu de tumeurs médiastinales primitives, peu de lésions cérébrales évolutives). Les études TI-CE du MSKCC et de C. Chevreau et al. obtiennent des résultats similaires dans une population plus gravement atteinte (2, 3).

Le nombre de leucémies secondaires est important et à relier à la dose d'étoposide utilisée, qui est élevée dans cette étude. Un traitement standard de rattrapage ­n'aurait-il pas apporté la même SSP dans cette population ? La réalisation de 2 cycles d'HDCT est-elle suffisante ou doit-on aujourd'hui considérer que le standard est l'administration de 3 cycles (4) ?

Nous aurons vraisemblablement les réponses à toutes ces questions grâce aux résultats de TIGER, une étude internationale qui vient de débuter en France. Cette étude compare, en première ligne de rattrapage chez les patients atteints d'une tumeur germinale, le traitement standard par 4 cycles de TIP (paclitaxel, ifosfamide, cisplatine) au protocole TI-CE (paclitaxel et ifosfamide) 1 ou 2 cycles pour le recueil des CSHP, suivis de 3 cycles d'HDCT par carboplatine AUC 24 et étoposide 1 200 mg/­m2, répartis sur 3 jours, à leur tour suivis de la réinjection des CSHP à J5 (5).

Références

1. Adra N, Abonour R, Althouse SK, Albany C, Hanna NH, Einhorn LH. High-dose chemotherapy and autologous peripheral-blood stem-cell transplantation for relapsed meta­static germ cell tumors: The Indiana University Experience. J Clin Oncol 2017;35(10):1096-102.

2. Feldman DR, Sheinfeld J, Bajorin DF et al. TI-CE high-dose chemotherapy for patients with previously treated germ cell tumors: results and prognostic factor analysis. J Clin Oncol 2010;28(10):1706-13.

3. Chevreau C, Massard C, Fléchon A et al. Phase II trial of TI-CE high dose chemotherapy (HDCT) with drug monitoring for individual carboplatin dosing in patients with relapsed advanced germ cell tumors: a multicentric prospective GETUG trial. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 6):401.

4. Loehrer PJ Sr, Gonin R, Nichols CR, Weathers T, Einhorn LH. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998;16(7):2500-4.

5. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A et al. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005;23(27):6549-55.

Liens d'interêts

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auteur
Dr Aude  FLÉCHON
Dr Aude FLÉCHON

Médecin
Oncologie
Centre Léon Bérard, Lyon
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie,
Urologie
thématique(s)
Tumeur germinale
Mots-clés