Dossier

Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) en oncologie : exemple de la résistance aux ITK anti-FGFR dans les cancers de la vessie

Mis en ligne le 07/04/2018

Mis à jour le 13/04/2018

Auteurs : L. Mahjoubi, Y. Loriot

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  • L'ère des thérapies moléculaires ciblées a révolutionné la prise en charge thérapeutique en oncologie avec l'identification de pilotes oncogéniques et le développement des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Les ITK ont démontré une amélioration de la survie par rapport à la chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer métastatique présentant l'anomalie moléculaire cible. L'exemple le plus cité est celui des ITK anti-EGFR de première génération, ­erlotinib et géfitinib, chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules métastatique présentant une mutation activatrice du gène EGFR. En oncologie urologique, l'identification de nouvelles anomalies moléculaires, telles que les mutations et translocations des récepteurs FGFR dans les cancers de la vessie métastatiques, a aidé au développement clinique des ITK anti-FGFR en phase I/II. Il existe différents mécanismes de résistance aux ITK : ceux dépendants de la cible comme les mutations secondaires, et ceux indépendants de la cible, par exemple, ­l'activation de voies de contournement et autres mécanismes divers. Le mécanisme de résistance principal aux ITK anti-FGFR dans les cancers de la vessie est l'activation des voies de contournement.

L'identification de pilotes oncogéniques a permis le développement de thérapies moléculaires ciblées dans la prise en charge thérapeutique de plusieurs types histologiques de cancers présentant l'anomalie moléculaire cible. L'exemple du cancer du poumon a démontré une hétérogénéité moléculaire au sein d'un même type histologique avec la présence de plusieurs altérations moléculaires telles que les mutations EGFR, BRAF, ALK, ROS et RET (figure 1) [1]. Plusieurs thérapies moléculaires ciblées ont été développées sous forme d'inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) tels les anti-EGFR de première génération, comme l'erlotinib et le géfitinib, les anti-BRAF, comme le vémurafénib et le dabrafénib, les anti-ALK, tels que le crizotinib, et autres. Ces ITK ont tous démontré une efficacité clinique par rapport à la chimiothérapie chez les patients porteurs de l'anomalie moléculaire cible (2-5). Cependant, la rechute est inévitable. Il s'agit de la résistance moléculaire acquise ou secondaire.

Résistance aux thérapies moléculaires ciblées en oncologie

Il existe différents mécanismes de résistance moléculaire. Les mécanismes de résistance dépendants de la cible sont l'apparition de mutations secondaires au niveau du gène cible comme la mutation EGFR T790M, qui apparaît chez 60 % des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique présentant une mutation activatrice EGFR et traités par un ITK anti-EGFR de première génération (6). L'amplification du gène cible est aussi considérée comme un mécanisme de résistance moléculaire dépendant de la cible. Les mécanismes de résistance indépendants de la cible sont les voies de contournement et les mécanismes divers tels que la transformation histologique, la résistance à l'apoptose et les modifications épigénétiques.

Mécanismes de résistance dépendants de la cible

Dans les CBNPC métastatiques traités par ITK anti-EGFR de première génération, la mutation EGFR T790M est la mutation de résistance la plus fréquente. Il s'agit d'une substitution de thréonine en méthionine au niveau de la position 790 du gène EGFR. Cette mutation empêche l'interaction de l'erlotinib et du géfitinib avec la poche à adénosine triphosphate (ATP) du récepteur EGFR. Par conséquent, pour contourner ce mécanisme de résistance, un ITK anti-EGFR de troisième génération, l'osimertinib, a été développé. L'osimertinib est un inhibiteur irréversible et sélectif pour les mutations de sensibilité et de résistance aux ITK anti-EGFR de première génération. En raison d'une amélioration de la survie sans progression (SSP) [18,9 contre 10,2 mois avec un ITK anti-EGFR de première génération], l'osimertinib est aujourd'hui approuvé en première ligne aux États-Unis chez les patients atteints d'un CBNPC métastatique présentant une mutation EGFR (7). De manière similaire, la mutation C797S EGFR est une mutation secondaire de résistance aux ITK anti-EGFR de troisième génération. Il s'agit, dans ce cas, d'un changement de cystéine en sérine au niveau de la position 797 du gène EGFR. Lorsque C797 n'est pas mutée, la liaison covalente à l'osimertinib peut avoir lieu. Une mutation au niveau de C797 entraîne donc une résistance aux ITK anti-EGFR de troisième génération.

Lorsque la cible est surexprimée, les ITK ne sont plus efficaces pour inhiber toutes les copies de la cible ; il s'agit alors d'un mécanisme de résistance par amplification du gène cible. Ce mécanisme de résistance a été décrit chez les patients atteints d'un CBNPC métastatique transloqué ALK, qui présentent lors de la progression sous crizotinib une amplification du gène ALK (8). L'amplification du gène cible peut coexister avec d'autres mécanismes de résistance moléculaire.

Mécanismes de résistance indépendants de la cible

Activation des voies de signalisation alternatives

Les voies de signalisation PI3K/AKT et RAS/RAF/MEK ont un rôle dans la survie et la prolifération cellulaires. Ces voies de signalisation intracellulaire peuvent être activées par l'interaction du récepteur EGFR à son ligand, mais aussi par l'interaction d'autres récepteurs, tels que MET, ERBB3 ou IGF1R, à leurs ligands respectifs (figure 2) [9]. L'amplification du gène MET, décrite dans la résistance aux ITK anti-EGFR de première et de troisième génération, active la voie de signalisation PI3K/AKT (9). De manière similaire, l'amplification du gène ERBB2 est un mécanisme de résistance aux ITK anti-EGFR de première et de troisième génération. L'amplification du gène cible a aussi été rapportée in vitro pour expliquer la résistance aux ITK anti-FGFR dans des modèles de lignées cellulaires de cancers du poumon (10).

Mécanismes divers

Certains cancers présentent une transformation histologique sous pression thérapeutique. Un des exemples de transformation histologique est celui des CBNPC en carcinomes pulmonaires à petites cellules (CPPC) au moment de la progression (6). Le ­diagnostic est confirmé sur l'histologie et la présence de ­marqueurs neuroendocrines tels que la synapto­physine, la chromo­granine et CD56. La perte de la protéine du rétinoblastome (Rb) a été décrite comme un mécanisme moléculaire à l'origine de cette transfor­mation (11). Le mécanisme de résistance aux ITK par transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est défini par la perte des propriétés épithéliales et l'acquisition des propriétés mésenchymateuses de la cellule tumorale. In vitro, la diminution du niveau d'expression de la protéine E-cadhérine et l'augmentation de l'expression de la vimentine ont été décrites dans la résistance aux ITK anti-FGFR dans des modèles de lignées cellulaires de cancers de l'estomac (12). Par ailleurs, l'expression de la tyrosine kinase AXL, régulée dans l'EMT, a aussi été décrite comme un mécanisme de résistance aux ITK par voie de contournement.

L'altération des protéines proapoptotiques ­perturbe la réponse apoptotique induite par les ITK et est à ­l'origine de la résistance à ces médicaments. En effet, la protéine BIM, qui appartient à la famille Bcl2 “à domaine BH3 seulement”, permet l'induction de l'apoptose en se liant aux protéines antiapoptotiques. Le niveau ­d'expression de BIM est corrélé à la régression tumorale sous traitement (13). La protéine BIM est une protéine clé dans la résistance aux ITK par résistance à l'apoptose.

Comme les mécanismes initiateurs de l'altération du niveau d'expression de la protéine BIM, les modifi­cations épigénétiques par méthylation de l'ADN via les histones méthyltransférases (HMT), ou la ­désacétylation des histones par les histones ­désacétylases (HDAC) peuvent induire une répression de l'expression génique (14).

Modèle en oncologie urologique : mécanismes de résistance aux ITK anti-FGFR

Voie de signalisation FGF/FGFR

L'interaction du ligand FGF au niveau du domaine extracellulaire du récepteur transmembranaire FGFR permet la dimérisation du récepteur et la transphosphorylation au niveau des domaines tyrosine kinase intracellulaires de FGFR, puis l'activation des voies de signalisation sous-jacentes (figure 3) [15]. Les principales voies de signalisation intracellulaire activées sont celles des MAP kinases et de PI3K/AKT.

Altérations moléculaires de la voie FGF/FGFR dans le cancer de la vessie métastatique

Il existe différentes anomalies moléculaires au niveau des 4 familles du récepteur FGFR telles que les amplifications, les mutations et les réarrangements. Ces altérations peuvent affecter plusieurs types histologiques de cancers (7 %) et principalement les carci­nomes urothéliaux (32 %) [16]. Dans les carcinomes urothéliaux, les mutations activatrices de FGFR3 sont les plus fréquentes (15 %), suivies des amplifications de FGFR1 (7 %), les réarrangements de FGFR1 (6 %) et les amplifications de FGFR3 (3 %). Les mutations activatrices de FGFR3 sont donc des cibles thérapeutiques pour le développement des ITK anti-FGFR.

ITK anti-FGFR en cours d'essais cliniques

Différents ITK anti-FGFR sont actuellement en cours d'essais cliniques, et aucun n'a encore été approuvé aujourd'hui. L'erdafitinib est un ITK pan-FGFR ­puissant, dont le développement en phase I a montré une activité antitumorale préliminaire chez les patients atteints d'un carcinome urothélial présentant une translocation FGFR2 ou FGFR3 (17). Le BGJ398, un ITK anti-FGFR1, 2, 3, a aussi mis en évidence un bénéfice clinique avec un taux de réponse objective de 36 % chez les patients atteints d'un carcinome urothélial (NCT01004224). L'essai de phase II évaluant l'erdafitinib chez les patients atteints d'un carcinome urothélial est actuellement en cours (NCT02365597).

Résistance aux ITK anti-FGFR

Le mécanisme par voie de contournement via l'acti­vation de l'EGFR a été décrit dans la résistance aux ITK anti-FGFR sur des lignées de carcinomes de la vessie présentant une mutation activatrice FGFR3 (18). De manière similaire, l'activation de la voie de signalisation AKT a été rapportée dans la résistance au BGJ398 sur des lignées de carcinomes de la vessie transloquées et amplifiées FGFR3 (19). Enfin, ce mécanisme de voie de contournement a aussi été décrit par activation du récepteur MET sur des lignées similaires (RT112) [20]. Dans d'autres types tumoraux, comme les cholangiocarciomes présentant une altération FGFR et traités par BGJ398, l'apparition de mutations secondaires au niveau du domaine kinase de FGFR2 est un mécanisme de résistance aux ITK anti-FGFR. La mutation FGFR2 V564F induit un changement de conformation qui empêche l'interaction du BGJ398 avec le récepteur FGFR2 (21).

Conclusion

Les principaux mécanismes de résistance acquise aux ITK anti-FGFR sont l'activation de voies de contournement et l'apparition de mutations secondaires des gènes FGFR. Sous ITK anti-FGFR, les voies de contournement par l'activation d'EGFR et de MET ont été décrites dans la résistance moléculaire acquise par l'apport d'outils génomiques à haut débit, dans des modèles de lignées cellulaires de cancers de la vessie. La compréhension moléculaire de la résistance est fondamentale pour l'adaptation de la stratégie thérapeutique et pour le développement de thérapies moléculaires ciblées de nouvelle génération.■


FIGURES

Références

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Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Mme Linda MAHJOUBI

Interne, Oncologie, Gustave-Roussy Cancer Campus, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Yohann LORIOT

Médecin, Oncologie, Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie,
Urologie
thématique(s)
Vessie
Mots-clés