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Nivolumab dans les cancers du rein métastatiques prétraités : une association entre effets indésirables immuns et survie globale

Mis en ligne le 30/06/2019

Auteurs : P. Beuzeboc

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 L'Italian Renal Cell Cancer Early Access Program est un programme qui a permis l'accès au nivolumab à la suite des données de l'étude CheckMate 025 (1, 2) avant l'approbation des autorités, un peu à l'exemple du protocole NIVOREN en France. La magnitude du bénéfice, avec une amélioration de 4,5 mois de la survie globale (SG) par rapport à l'évérolimus, avait conduit à l'enregistrement par la FDA, en novembre 2015, et par l'EMA, en avril 2016. Les patients atteints d'un cancer du rein avancé ou métastatique devaient avoir été traités par un antiangiogénique avant de recevoir du nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à progression ou toxicité. Il n'y avait aucune limitation concernant le nombre de lignes ou le type de traitement, à l'exception de la contre-indication d'une corticothérapie supérieure à 10 mg de prednisone par jour ou d'un traitement immunosuppresseur. Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune et les insuffisants rénaux sévères (clairance < 40 ml/mn) étaient exclus.

Au total, 389 patients ont été inclus entre juillet 2015 et avril 2016 (3) durant l'évaluation de l'EMA et les négociations avec le ministère de la Santé italien. Le taux de réponses objectives a été de 23,1 %. Avec un suivi médian de 12 mois, la médiane de survie sans progression (SSP) était de 4,5 mois (IC95 : 3,7-6,2), et le taux de survivants à 12 mois, de 63 %. Des toxicités de tous grades ont été rapportées chez 124 patients (32 %) et des toxicités de grade 3-4 chez 27 (7 %). Il n'y a pas eu de décès toxique. En ce qui concerne les toxicités immunes (IrAE (Immune-related Adverse Events)) tous grades confondus, elles ont été constatées chez 76 patients (20 %), cutanées : 8 %, endocrines : 4%, hépatiques : 2 %, gastro-intestinales : 5 % et pulmonaires : 1 %. Au total, 22 patients ont dû arrêter le nivolumab en raison d'effets indésirables liés au traitement, 10 du fait d'IrAE.

Les patients ayant présenté une toxicité en relation avec le traitement avaient une meilleure SG, avec une médiane de 22,5 versus 16,8 mois (p = 0,002). La survenue d'un IrAE était fortement corrélée avec un bénéfice en SG à la fois en analyse univariée (HR = 0,48 ; p = 0,003) et multivariée (HR = 0,57 ; p = 0,02).

Commentaire

Une possible association entre les complications immunes et la survie a été rapportée dans les études rétrospectives, d'abord dans les mélanomes (4) mais aussi dans d'autres tumeurs (5), sans qu'une conclusion définitive puisse être tirée. C'est la première étude qui rapporte une association entre la toxicité et la survie dans les cancers du rein métastatiques traités par un inhibiteur de point de contrôle immun.

Rappelons que l'étude NIVOREN, réalisée en France, rapportant des données de patients de la “vraie vie” avait mis en évidence des médianes de SG et de SSP de 24 et 4 mois, respectivement, avec un taux de toxicité de grade 3 - 4 de 18 %.

Références

1. Motzer RJ et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803-13.

2. Escudier B et al. CheckMate 025 randomized phase 3 study: outcomes by key baseline factors and prior therapy for nivolumab versus everolimus in advanced renal cell carcinoma. Eur Urol 2017;72(6):962-71.

3. Verzoni E et al. Real-world efficacy and safety of nivolumab in previously-treated metastatic renal cell carcinoma, and association between immune-related adverse events and survival: the Italian expanded access program. J Immunother Cancer 2019;7(1):99.

4. Freeman-Keller M et al. Nivolumab in resected and unresectable metastatic melanoma: characteristics of immune-­related adverse events and association with outcomes. Clin Cancer Res 2016;22(4):886-94.

5. Toi Y et al. Association of immune-related adverse events with clinical benefit in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with nivolumab. Oncologist 2018;23(11):1358-65.

Liens d'interêts

P. Beuzeboc n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteur
Dr Philippe BEUZEBOC
Dr Philippe BEUZEBOC

Médecin
Radiothérapie
Hôpital Foch, Suresnes
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie,
Urologie
thématique(s)
Rein