Dossier

Perspectives des combinaisons d'immunothérapies en onco-urologie

Mis en ligne le 12/12/2018

Mis à jour le 14/12/2018

Auteurs : Y. Loriot

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  • La majorité des patients ne tire pas de bénéfice des immunothérapies.
  • Combiner plusieurs immunothérapies pourrait être une stratégie.
  • Cibler le microenvironnement est une autre voie d'approche très étudiée actuellement.

Inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1

À l'instar des autres tumeurs solides, les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 ont bouleversé la prise en charge d'une grande partie des patients atteints d'un cancer urologique, essentiellement ceux souffrant d'un cancer du rein à cellules claires (1) et ceux atteints d'un cancer urothélial métastatique (2-4). Ces innovations thérapeutiques n'ont pas encore été observées dans le cancer de la prostate ou dans le cancer du testicule. Ce changement n'est pas considéré comme une révolution par la majorité des patients actuellement. Bien sûr, le mécanisme d'action, la durabilité des réponses observées et la très bonne tolérance de ces médicaments sont des avantages indéniables, mais seuls 20 % des patients atteints d'un cancer urothélial en bénéficient réellement. Toujours faire mieux, voilà l'ambition et le désir des médecins pour leurs patients. Une meilleure compréhension de la biologie et des comportements des cellules tumorales est une condition sine qua non pour faire mieux. Mais comprendre, examiner les cellules tumorales, analyser leurs mécanismes de résistance sont souvent des entreprises longues, parfois inex­pugnables, des méchefs peu compatibles avec l'urgence de la situation de nombreux patients. Les médecins sont toutefois pragmatiques, c'est l'un de leurs traits de caractère qui a fait avancer l'histoire de la médecine. Pour augmenter le nombre de patients susceptibles de tirer un bénéfice de l'immunothérapie, l'idée générale est qu'il suffirait de combiner ces nouvelles thérapies au traitement standard et le plus tôt possible. En effet, de nombreux patients ne sont plus en condition d'être traités avec les immunothérapies lors de l'échec des traitements de première intention, tels que la chimiothérapie. Par ailleurs, on trouve actuellement des arguments, plus scientifiques, qui soutiennent l'hypo­thèse d'une synergie entre la chimiothérapie et les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 (5). La chimiothérapie conduit en effet à de nombreux effets cellulaires, tels que la suppression des lymphocytes T régulateurs et des macrophages M2 néfastes pour induire correctement une réponse immunitaire. Certains agents cytotoxiques parmi les plus anciens, parmi les moins novateurs, tels que les sels de platine et les alkylants, cassent de l'acide désoxyribonucléique, provoquent des lésions double brin, à même d'induire de nouvelles mutations et des néo-antigènes tumoraux bénéfiques pour l'induction de la réponse immune. Le paradigme actuel, en matière de réponse aux inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1, stipule que le nombre de mutations au sein de l'ADN tumoral prédit le bénéfice potentiel des immunothérapies (6). Plus de cassures, plus d'erreurs de réparation, plus de néo-antigènes tumoraux à présenter aux lymphocytes T : cette séquence conduirait à une meilleure stimulation immunitaire. Les premiers résultats des études qui ont évalué ces hypothèses dans le cancer du poumon le confirment (7). La combinaison d'une chimiothérapie et d'un inhibiteur de PD-1 allonge la survie des patients atteints d'un cancer du poumon dont les métastases n'ont jamais été traitées. Dans le cancer urothélial, 2 essais qui posent la même question, celle de l'intérêt d'une immunochimiothérapie, devraient révéler leurs résultats préliminaires en 2019 (NCT02853305, NCT02807636). Si ce scénario est vrai avec la chimiothérapie, alors il devrait l'être avec la radiothérapie. La radiothérapie, elle aussi, supprime les cellules tumorales à l'issue de cassures double brin de leur ADN. Comme la chimiothérapie, l'irradiation altère les interactions des dif­férentes cellules qui composent le microenvironnement de la tumeur (5). Elle pourrait même conduire à un effet abscopal, c'est-à-dire la survenue d'une réponse antitumorale à distance du site irradié, sous l'effet d'une stimulation immune. Les cellules tumorales, engagées dans le processus de mort cellulaire, libèrent des molécules inflammatoires ainsi que des médiateurs de l'inflammation capables d'activer le système immunitaire inné et adaptatif et d'augmenter l'expression de PD-L1 à la surface des cellules T irradiées. Un essai en particulier évalue actuellement cette hypothèse chez des patients atteints d'un cancer du rein métastatique (NCT02781506). Cet effet des thérapies conventionnelles sur le système immunitaire est également observé avec des thérapies plus restrictives, du moins en théorie, en matière de diversité de cellules ciblées. De nombreuses mutations somatiques sont observées dans les cancers urothéliaux, comme le sont les cancers du poumon et les mélanomes. On l'a vu, cela rend plus probable la présence de mutations bénéfiques pour le système immunitaire. Cela signifie également que parmi les centaines de mutations, quelques-unes peuvent expliquer en partie la prolifération des cellules tumorales et l'évolution du cancer. Ce phénomène peut être exploité en développant des thérapies qui ciblent ces anomalies génétiques, mutations ou encore gènes de fusion. Les aberrations moléculaires du gène FGFR3 sont fréquentes dans les cancers urothéliaux. Des inhibiteurs sont actuellement évalués dans plusieurs indications. Au-delà de leur effet sur ces anomalies, les thérapies ciblées peuvent également activer le système immunitaire. L'activation de la voie BRAF à la suite de l'émergence d'une mutation V600E dans le mélanome conduit à une stimulation des lymphocytes T et à leur prolifération. Des biopsies de tumeurs ont montré l'infiltration lymphocytaire et l'expression de néo-antigènes chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et de MEK. Il y a peu de raisons de penser que ce phénomène soit absent dans le cancer urothélial porteur d'anomalies de FGFR3. Plusieurs essais testent cette hypothèse en combinant, par exemple, erdafitinib et un inhibiteur de PD-1 (étude BLC2002). Ces associations de traitements conventionnels, chimiothérapie et radiothérapie, ou encore de thérapies ciblées avec les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 ne permettent pas d'envisager une action extrêmement précise sur une cible cellulaire spécifique. Une fois obtenue la démonstration du rôle d'une cellule du microenvironnement ou d'un récepteur associé à cette cellule dans la résistance aux inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1, une stratégie idéale serait de cibler spécifiquement cet acteur lors de l'administration conjointe d'un inhibiteur de PD-1 et de PD-L1. Même si le débat n'est pas tranché, il semble, par exemple, que les lympho­cytes T régulateurs (FOXP3), qui interviennent dans l'immunosuppression, nécessitent l'activation de CTLA-4. En outre, d'autres récepteurs membranaires, tels que LAG3 et TIM3, sont exprimés par les lymphocytes CD8+ PD1+ épuisés au sein des tumeurs. Historiquement, l'ipilimumab a été le premier inhibiteur de points de contrôle immunitaire développé à grande échelle. L'association du nivolumab et de l'ipilimumab n'est pas la moins efficace en matière de synergie : les résultats obtenus dans le mélanome en font un standard (8). Elle est maintenant très étudiée dans de nombreuses situations cliniques souvent difficiles. Récemment, cette association a montré une efficacité importante dans le cancer du poumon métastatique (9). Elle a modifié également le traitement de première intention des cancers du rein à cellules claires métastatiques (10). C'en est fait du sunitinib, l'ampleur du bénéfice obtenu avec l'association de l'ipilimumab et du nivolumab impose de fait la double immuno­thérapie comme l'option à privilégier chez ces patients.

Cancer urothélial : 2 grandes études de recherche clinique

La recherche clinique dans le domaine du cancer urothélial n'est pas à la traîne avec 2 études de grande ampleur dont les objectifs sont de comparer l'effica­cité d'une double immunothérapie PD-1/PD-L1 et CTLA-4 et la chimiothérapie classique (NCT02516241, NCT03036098). Les résultats de DANUBE sont attendus dans les premiers mois de 2019. Au-delà de CTLA-4, bien d'autres récepteurs inhibiteurs (par exemple, TIM3 et LAG3) ou activateurs (entre autres, OX40, GITR, 4-1BB) sont ciblés par des anticorps monoclonaux, administrés en association avec les inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1. Souvent, les effets indésirables sont plus nombreux avec l'association. Parfois, l'efficacité est améliorée. Un algorithme simple mais efficace permet d'entrevoir le nombre de combinaisons possibles à évaluer, la possibilité de toutes les évaluer est potentiellement en deçà des ressources financières de la recherche industrielle, mais sûrement au-delà des conditions nécessaires à une recherche clinique de qualité.

Rôle du microenvironnement

Comme évoqué plus haut, le microenvironnement joue un rôle majeur dans l'absence de réponse aux inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1. Actuellement, il est difficile de quantifier exactement ce rôle, ce qui limite l'identification des patients pour lesquels ce mécanisme de résistance est opérant. Le microenviron­nement inclut, parmi d'autres acteurs, l'angiogenèse. Le système immunitaire et l'angiogenèse interagissent étroitement, et tout impact sur l'un se répercute sur l'autre. L'angiogenèse constitue un facteur de résistance aux inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 et vice versa. Le cancer du rein est le modèle parfait pour étudier ces phénomènes qui unissent le système immunitaire et l'angiogenèse. Une myriade d'essais précoces ont montré des réponses bien plus importantes avec la combinaison d'inhibiteurs de l'angiogenèse et d'un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 qu'avec l'un ou l'autre administré seul. Là encore, les effets indésirables graves sont également plus fréquents. L'association du béva­cizumab et de l'atézolizumab améliore dans une certaine mesure le pronostic des patients atteints d'un cancer du rein métastatique : la survie sans progression est meilleure si on la compare à celle obtenue avec le sunitinib. Patience avant de pouvoir mesurer cet effet sur la survie, critère prééminent du bénéfice en cancéro­logie actuellement. D'autres études qui comparent l'association d'antiangiogéniques et d'immuno­thérapies au traitement standard incluent des centaines de patients. La recherche clinique dans le cancer de la vessie s'inspire de ce modèle en élaborant des études similaires. Décrit dans l'article révisé de Weinberg, qui analysait alors les caractéristiques des cellules tumorales, le dysfonctionnement du métabolisme lymphocytaire résulte de l'action néfaste des cellules tumorales et de certaines cellules du microenviron­nement telles que les cellules myéloïdes suppressives. Celles-ci sont capables de produire IDO-1, une enzyme cytosolique nécessaire pour le catabolisme du tryptophane. Le tryptophane est bénéfique pour le cerveau (il est nécessaire pour la production de la sérotonine). Il l'est également pour les lymphocytes. Or, les cellules myéloïdes conduisent à la dégradation du tryptophane et à la production subséquente de métabolites connus pour inhiber l'activité des lymphocytes T. Bloquer IDO-1 pourrait prévenir la résistance aux inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1. Malheureusement, l'hypothèse n'a pas pu être testée jusqu'à son terme. Deux études de grande ampleur se sont terminées précocement dans le cancer urothélial, en raison de l'absence de bénéfice dans le mélanome (le mélanome donne le ton en matière d'immuno­thérapie). Cependant, cette stratégie n'est pas complètement abandonnée : des inhibiteurs de l'arginase sont développés. L'arginase déplète le microenvironnement de l'arginine, nécessaire pour le métabolisme optimal des lymphocytes T.

Les idées ne manquent donc pas, la production technologique non plus. Comment avancer vite et bien au sein de la pléthore de combinaisons théoriques qui émerge ? Par défaut, et par pragmatisme d'abord. Beaucoup d'asso­ciations sont mal tolérées. La fréquence des effets indésirables, graves, intolérables, qui altèrent de façon durable la qualité de vie augmente inexorablement avec les combinaisons actuelles d'immunothérapies et celles d'immuno­thérapies et de traitements antiangiogéniques. Le premier enjeu inhérent au développement de combinaisons est de comprendre, prévenir, prédire et prendre en charge ces effets indésirables. Cela requiert un travail clinique pénible et il s'agit là d'un point essentiel dans le domaine de l'immuno-oncologie.

Le second est de pouvoir affirmer la composition cellulaire des tumeurs. Une tumeur est-elle pourvue en lymphocytes T, indispensables pour une réponse immuni­taire de qualité ? Ou est-ce un désert ? Est-elle riche en cellules myéloïdes et en macrophages M2 ? Est-elle angiogénique ? Les futurs essais tenteront de démontrer l'intérêt de cette approche pour choisir la meilleure combinaison à l'échelle individuelle, pour un patient précis. Les cancers urothéliaux luminaux papillaires sont peu infiltrés à l'instar des tumeurs “froides”. Ils sont souvent porteurs d'anomalies génétiques FGFR3. Combiner un inhibiteur de FGFR3 et un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 paraît adapté. Les tumeurs urothéliales basales sont très angiogéniques et riches en cellules myéloïdes. Traiter ce patient avec un antiangiogénique ou un inhibiteur d'IDO-1 et un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 est possiblement la meilleure solution à lui proposer. Peut-on procéder facilement à ce diagnostic cellulaire ? Dans ce scénario, la biopsie reste indispensable. Il faut pouvoir obtenir de l'ARN de qualité. La réalisation du séquençage de l'ARN doit être rapide. Les analyses bio-informatiques standardisées doivent permettre au clinicien de décider en peu de temps. Les analyses bio-informatiques actuelles permettent d'identifier les gènes enrichis et associés à un type cellulaire au sein d'une biopsie. Les techniques de cytométrie de flux et plus récemment la cyto­métrie de masse (CyTOF) permettent de caractériser très précisément des compositions cellulaires et d'élaborer un atlas immunologique des tumeurs. Le séquençage de cellule unique étudie les populations cellulaires d'un microenvironnement avec une résolution très fine. Il s'agit là encore de technologies qui relèvent de la recherche fondamentale et translationnelle. Leur application dans le cadre de projets de recherche clinique prospectifs n'est pas encore immédiate, mais elle s'en approche sous réserve d'une diffusion des techniques, de la formation de bio-informaticiens et d'une réduction des coûts. Ce n'est pas un défi inexpugnable. En attendant, des essais de même ambition exploitent non pas la composition cellulaire comme pierre angulaire du choix de la combinaison, mais les caractéristiques génétiques de la cellule tumorale. Le principe repose sur l'hypothèse décrite ci-dessus : il existe une interaction entre les oncogènes et le système immunitaire. L'essai BISCAY (NCT02546661) est un exemple d'étude qui intègre le séquençage de l'ADN pour guider la thérapie ciblée à associer au durvalumab. Cependant, il ne paraît pas aisé de biopsier fréquemment les patients pour déterminer la composition cellulaire ou le profil génétique d'une tumeur. Par ailleurs, l'hétérogénéité tumorale limite l'intérêt de l'étude d'un prélèvement provenant de la biopsie d'une lésion parmi les dizaines dont souffre le patient. Pour lutter contre cet obstacle, la radiomique analyse qualitativement et quantitativement les données numériques d'imagerie comme le scanner. Elle permet en théorie de définir une partie de la composition cellulaire à l'échelle d'un organisme entier. Très récemment, une étude a démontré l'intérêt de cette approche pour quantifier les cellules T CD8 parmi des centaines de patients traités par immunothérapie (11).

Mieux comprendre les mécanismes de résistance

Déterminer la composition cellulaire ne reflète pas inévi­tablement les mécanismes de résistance aux immunothérapies. De meilleures combinaisons découleront d'une meilleure compréhension des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1. Les études récentes qui ont démontré le rôle, entre autres, du facteur de croissance transformant (TGF-β) et de la transition épithélio-mésenchymateuse, conduisent à des hypothèses de combinaisons à court terme.

Les principes des combinaisons de la chimiothérapie stipulent que :

  • les thérapies utilisées en association doivent conduire à une régression plus importante qu'en cas d'utilisation en monothérapie ;
  • chaque combinaison doit posséder un mécanisme d'action dif­férent pour limiter au minimum le risque de résistance ;
  • les effets indésirables ne doivent pas être similaires ;
  • un traitement intermittent mais intense est préférable à un traitement continu à faible dose.

Ces principes ont été établis à partir de constatations cliniques et non à partir de données moléculaires. L'immense majorité des combinaisons de chimiothérapies à succès s'expliquent par la probabilité pour un patient d'être sensible à l'une des thérapies composant le cocktail.

Conclusion

Les combinaisons futures, et l'immunothérapie n'échappe pas à cette nécessité, doivent maintenant reposer sur une approche plus scientifique, plus rationnelle fondée sur la pharmacodynamie. L'identification de ces marqueurs de réponse et de résistance devrait être un préalable à l'étude d'une combinaison avec l'immunothérapie.■

Références

1. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al.; CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803-13.

2. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ et al.; KEYNOTE-045 Investi­gators. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376(11):1015-26.

3. Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE et al.; IMvigor210 Study Group. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017;389(10064):67-76.

4. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909-20.

5. Zitvogel L, Kepp O, Kroemer G. Immune parameters affecting the efficacy of chemotherapeutic regimens. Nat Rev Clin Oncol 2011;8(3):151-60.

6. Hellmann MD, Callahan MK, Awad MM et al. Tumor mutational burden and efficacy of nivolumab monotherapy and in combination with ipilimumab in small-cell lung cancer. Cancer Cell 2018;33(5):853-61.

7. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. KEYNOTE-189 Investigators. N Engl J Med 2018;378(22):2078-92.

8. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2017;377(14):1345-56.

9. Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018;378(22):2093-104

10. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF et al.; CheckMate 214 Investi­gators. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378(14):1277-90.

11. Sun R, Limkin EJ, Vakalopoulou M et al. A radiomics approach to assess tumour-infiltrating CD8 cells and response to anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: an imaging biomarker, retrospective multicohort study. Lancet Oncol 2018;19(9):1180-91.

Liens d'interêts

Y. Loriot déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, MSD (subventions, frais personnels et soutien non financier), Astellas, BMS, Seattle Genetics, Roche, AstraZeneca (frais personnels et soutien non financier), Sanofi (subventions et frais personnels), Clovis (frais personnels), Incyte (honoraires personnels), Pfizer (honoraires personnels hors travail soumis).

auteur
Dr Yohann LORIOT
Dr Yohann LORIOT

Médecin
Oncologie
Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie,
Urologie
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