Dossier

Peut-on garder une qualité de vie sous thérapeutique ciblée ?

Mis en ligne le 31/12/2017

Mis à jour le 20/12/2017

Auteurs : H. Bourgeois

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  • Les thérapies ciblées orales (ITK) ont permis d'améliorer la survie des patients.
  • Cependant, elles restent majoritairement prescrites en situation palliative et il faut toujours prendre en compte le bénéfice/risque de ces traitements.
  • Ces molécules peuvent induire des effets indésirables spécifiques différents de ceux de la chimiothérapie qu'il faut savoir prévenir et gérer dans le cadre d'une équipe multidisciplinaire afin de permettre aux patients de conserver une bonne qualité de vie.
  • La mise en place d'un suivi infirmier est une aide importante dans la prise en charge des patients sous ITK.

Impact des effets indésirables des ITK sur la qualité de la vie

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) et les molécules ciblant les récepteurs aux facteurs de croissance épidermiques (anti-EGFR), majoritairement prescrits en situation palliative, ont apporté aux patients d'indé­niables progrès en termes de survie. Compte tenu du caractère palliatif, la question de la qualité de vie prend là toute son importance, d'autant plus que les patients sous ITK sont confrontés à de nouveaux effets indésirables qui peuvent avoir un impact négatif sur leur qualité de vie. Il est donc important pour les oncologues de connaître et de reconnaître ces effets indésirables, car ce sont des acteurs centraux dans cette prise en charge globale.

Ces thérapies sont le plus souvent administrées par voie orale, et le traitement géré en ambulatoire. Elles induisent des effets indésirables multiples, comme les diarrhées, l'hypertension, la fatigue, des toxicités dermatologiques et des muqueuses, etc., nécessitant le recours à des soins de support. En dehors de la problématique spécifique des ITK, les résultats du baromètre Soins de support (Association francophone des soins oncologiques de support [AFSOS]) réalisé en 2013, qui posait la question du recours aux soins de support à plus de 1 500 patients et plus de 700 médecins, ont montré que seuls 29 % des patients ont bénéficié de soins de support et qu'une petite moitié n'a pas bénéficié d'un accompagnement à domicile (1).

Une équipe italienne (2) s'est intéressée à la déclaration des effets indésirables (échelle CTCAE 4.0), à la fois par les oncologues et par 116 patients atteints d'un cancer bronchique de stade IIIB-IV traité par ITK, ainsi qu'à leur qualité de vie. Les questionnaires sur les effets indésirables, ciblés sur la mucite, les nausées, les rashs, la ­diarrhée, les troubles visuels, l'hyper­tension artérielle et la qualité de vie ont été remplis mensuellement à T0, T1 et T2. Les résultats ont mis en évidence une sous-­estimation des effets indésirables tous grades confondus entre T0-T1 (p = 0,0001) et T1-T2 (p = 0,0001). La différence est plus marquée pour les rashs, la fatigue et la ­diarrhée : 75 %, 77 % et 73 % des patients ont déclaré un effet indésirable tous grades confondus, contre 57 % (p = 0,0054), 59 % (p = 0,003) et 55 % (p = 0,006) par les oncologues, ce qui fait une sous-déclaration de l'ordre de 25 %. En ce qui concerne la qualité de vie, les activités quotidiennes et la vie relationnelle, plus l'impact est élevé, plus il y a de divergence dans la déclaration. La qualité de vie est déclarée par les patients comme excellente dans 15,5 % des cas, bonne dans 44,8 % des cas, plutôt bonne dans 35,4 % des cas, insatisfaisante dans 4,3 % des cas, et par les oncologues dans, respectivement, 21,5 %, 56,9 %, 19,9 % et 1,7 % des cas.

L'étude IVOIRE, pilotée par F. Grudé (Observatoire du cancer Bretagne-Pays de la Loire, Angers) et E. Voog (centre Jean-Bernard, Le Mans) et présentée en 2016 au congrès américain en oncologie clinique, a permis d'analyser les effets indésirables de plusieurs lignes thérapeutiques dans la “vraie vie” chez 270 patients traités entre septembre 2011 et septembre 2014 pour un cancer du rein métastatique.

Les ITK génèrent de nombreux effets indésirables qui altèrent la qualité de vie

Les diarrhées sont l'un des effets indésirables les plus fréquents des ITK. La cause en est l'expression de l'EGFR sur le tractus digestif. Son inhibition induit une sécrétion excessive d'ions chlorures responsable d'une diarrhée sécrétoire. L'inci­dence des diarrhées dans les essais randomisés varie entre 27 et 87 %, avec une moyenne à 44 %. Les ­diarrhées représentent 25 % des effets indésirables graves. Les ITK sont également toxiques aux niveaux hépatique et pancréatique : le dosage régulier des transaminases, de la lipase et de l'amylase est recommandé.

Les mucites ont été étudiées grâce à une série de plus de 700 patients traités par différents ITK (3) : le taux de mucite était de 24 %, dont 12 % de grade 1 à type de sensibilité muqueuse, avec un délai médian d'installation de 1,9 mois. Il semble exister une différence entre les ITK de première génération et ceux de seconde génération : ainsi, l'incidence des mucites de grade 3 est de 0,7 % pour le géfitinib et de 8,7 % pour l'afatinib (essais LUX-Lung). L'Oral Assessment Guide (OAG), décrit par J. Eilers en 1988, revient au goût du jour car il donne des indications sur la fonctionnalité de l'oropharynx (voix, déglu­tition). De nouvelles techniques (laser basse ­pression, cryo­thérapie) commencent à être référencées pour prévenir les mucites sous ITK (Multinational Association of Supportive Care in Cancer [MASCC]).

Le rash est en principe localisé au visage et au torse, mais il peut être ubiquitaire et associé à d'autres effets indésirables, tels qu'une sécheresse cutanée et un prurit. Le rôle physiologique de l'EGF explique que son inhibition induit des troubles de croissance et de migration des kératinocytes et la production de cytokines de l'inflammation. Le rash est précoce, et les premiers symptômes apparaissent dès la première semaine. L'incidence du rash tous grades confondus varie de 37 à 78 %, celle du rash de grade 3, de 3 à 16 %. Pour rester dans la sphère dermato­logique, les paronychies apparaissent plus tardivement, principalement avec les ITK de seconde génération : l'incidence de celles de grade 3 est de 0,3 % avec le géfitinib et de 11 % avec l'afatinib (essai LUX-Lung).

La fatigue est l'un des effets indésirables le plus fréquemment rapportés sous ITK ; elle est présente chez 36 à 85 % des patients. S'il s'agit d'une sensation partagée par tous, son approche est complexe. C'est aussi une toxicité dose-limitante fréquente dans les phases précoces. Le tableau détaille les grades de fatigue selon les ITK les plus utilisés.

De nombreuses études ont démontré l'impact négatif de la fatigue sur la qualité de vie. Dans une étude déjà ancienne incluant 379 patients, environ 90 % d'entre eux estiment que la fatigue les empêche de mener une vie normale et interfère dans leur vie quotidienne (vie sociale, activités intellectuelles) entraînant tristesse, frustration et dépression. Sur le plan socio-économique, l'impact n'est pas négligeable (emploi, coût des aides à domicile) [4]. La fatigue peut dégrader l'observance du traitement (4) : la fatigue induite par le sunitinib est responsable de pauses thérapeutiques chez 3,5 %, d'interruptions définitives chez 9,4 % et de réductions de dose chez 16,5 % des patients. Elle est responsable de pauses chez 1,5 % des patients et de réductions de dose chez 20 % en cas de traitement par sorafénib.

La prise en charge de la fatigue nécessite, dans un premier temps, d'éliminer une cause médicale : l'AFSOS recommande de réaliser un bilan biologique complet avec dosage du cortisol, de l'albumine, de la thyréo­stimuline (TSH), du magnésium, de la vitamine D et de la créatine phosphokinase (CPK) ainsi qu'un bilan hépatique, une radiographie thoracique, une écho­graphie abdominale et, si besoin, cardiaque.

L'activité physique est l'un des moyens d'améliorer l'état de fatigue des patients sous chimiothérapie. Peu d'études se sont intéressées aux patients sous ITK. Le groupe AFSOS-Unicancer a commencé l'étude randomisée QUALIOR, qui a pour objectif d'évaluer le ­bénéfice sur la fatigue d'un programme d'activité physique adaptée et encadrée à domicile (élaboré en lien avec la CAMI) chez des patients traités par ITK pour un cancer avancé (figure 1).

La gestion au quotidien de ces effets indésirables n'est pas toujours aisée. Thécitox est un livret de conseils élaboré par un groupe collaboratif piloté en Normandie par l'équipe du centre François-Baclesse, composé d'onco­logues et de spécialistes d'organes (cardio­logues, néphrologues, dermatologues, etc.), accessible en ligne et qui permet de guider les cliniciens dans la gestion des toxicités des ITK.

Existe-t-il une relation entre efficacité et toxicité ?

L'étude IVOIRE (5), menée auprès de patients traités par ITK pour un cancer du rein, s'est penchée sur les raisons de réductions de doses et d'interruptions de traitement : il est intéressant de voir que les effets indésirables représentent la moitié des raisons d'adaptation de posologie et 15 % des arrêts de traitement.

Et il faut faire avec le mythique couple “effets indésirables-efficacité” qui nous aide bien souvent à faire “passer la pilule” chez un patient conscient que les alternatives sont réduites et qu'il faut “serrer les dents”. Une étude s'est intéressée aux effets indésirables d'une population de 38 patients traités pour un cancer du rein par différentes séquences thérapeutiques d'ITK (sunitinib et sorafénib) [6] : les effets indésirables de tous grades étaient observés chez 88,7 % des patients (digestifs : 73,6 % ; cardiaques : 64,1 % ; cutanés : 52,3 % ; fatigue : 52,3 %). Les effets indésirables de grade 3-4 étaient retrouvés chez 51 % des patients, les plus fréquents étant cardiaques (45 %, principalement avec le sunitinib) et cutanés (33 %, principalement avec le sorafénib). La médiane de survie globale était de 36 mois en cas d'effets indésirables de grade 3-4, contre 12 mois en leur absence. Dans cette étude, les auteurs ont également utilisé le score de Charlson, un index de comorbidité initialement développé pour les études cliniques en gériatrie (7, 8). En analyse multivariée incluant le sexe, le score MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), le type d'ITK, le grade tumoral et l'échelle des comorbidités de Charlson (score 47 versus 7), les comorbidités étaient un facteur prédictif important de développer une toxicité liée aux ITK (p < 0,02 ; HR = 4,48 ; IC95 : 1,18-16,9). La médiane de survie globale était de 36 mois dans le groupe de patients développant une toxicité de grade 3-4 contre 12 mois pour ceux n'en développant pas (p < 0,009).

Par ailleurs, la médiane de survie des patients avec indice de Charlson ajusté à l'âge élevé (> 7), témoin de nombreuses comorbidités, était de 12 mois, contre 36 mois en cas d'indice < 7 mois (p = 0,009).

Prise en charge multidisciplinaire des patients traités par ITK

Le patient âgé

Cette question de la qualité de vie des patients âgés prend toute sa place face aux ITK : toutes les toxicités sont majorées dans cette population de patients atteints d'un cancer du rein métastatique (figure 2). Il semble donc nécessaire que ces patients âgés puissent bénéficier d'une consultation d'oncogériatrie. Afin de dépister rapidement les patients âgés fragiles qui vont commencer un traitement par ITK, la mesure du score de fragilité avec l'échelle G8 est impérative.

Cependant, le quotidien de l'oncologue est souvent marqué par des consultations surchargées, donc des contraintes temporelles fortes. “Vingt-trois secondes, c'est en moyenne le temps de parole du patient avant que le médecin ne l'interrompe pour diriger l'entretien” (9).

L'aide des questionnaires de qualité de vie

Concernant les outils d'évaluation de la qualité de vie des patients, une revue de la littérature conseille d'utiliser régulièrement l'échelle de l'EORTC QLQ-C30 avec le module fatigue ou l'échelle FACT-G avec le module fatigue (FACT-F) ; cela n'empêche en aucune manière d'utiliser, au quotidien, des échelles plus simples, comme les échelles visuelles analogiques (EVA), qui varient de 0 à 10 et que l'on peut scinder en 3 groupes (1-3 : fatigue minime ; 4-6 : fatigue modérée ; 7-10 : fatigue sévère). Interroger sur la fatigue prend là toute son importance : rapidité de mise en place, signes cliniques (douleur, anxiété, dépression, troubles du sommeil) ou biologiques (diabète, hypothyroïdie, anémie, insuffisance surrénalienne) associés, comédi­cation(s), notamment phyto­thérapies qui exposent le patient à des inter­actions pharmacodynamiques.

Un travail en équipe

La gestion des diverses toxicités doit faire intervenir différents spécialistes (cardiologues, dermatologues, néphrologues, etc.).

Dans notre centre au Mans, nous avons fait le choix de travailler main dans la main avec les néphro­logues de l'association ECHO (www.echo-dialyse.fr) afin de développer une consultation de néphroprotection et, prochainement, de suivi des ITK.

Les interactions médicamenteuses

Elles sont à prendre en compte en cas de traitement par ITK car elles peuvent soit réduire leurs concentrations plasmatiques, soit les augmenter et exposer le patient à des toxicités. D'une manière générale, en cancérologie, on estime que 4 % des décès (11) et 2 % des admissions aux urgences (12) seraient liés à une interaction médicamenteuse. Un pH gastrique supérieur à 5 est délétère pour l'absorption des ITK. On sait que les inhibiteurs de la pompe à protons ont un impact délétère sur la survie globale des patients traités par sunitinib ou erlotinib pour un cancer rénal (médiane inférieure à 5 mois) ou un cancer bronchique (médiane inférieure à 4 mois). À l'inverse, certains médicaments vont réduire le métabolisme du cytochrome P450 (3A4) et exposer le patient à des toxicités (macrolides, diltiazem, vérapamil, amiodarone, azolés). Au-delà des comédications “officielles”, près de 50 % des patients prennent des “médecines douces” dont on sait qu'elles peuvent réduire l'efficacité des ITK (curcuma, thé vert, millepertuis) en activant le cytochrome 3A4.

L'analyse pharmaceutique a donc un rôle important dans le maintien de la qualité de vie. Le développement des consultations de primo-prescription, soutenues par une valorisation financière, à venir, sera un progrès certain.

La place des infirmières

Elle est majeure dans la prise en charge des patients traités par ITK, que ce soit pour les consultations physiques ou téléphoniques. Le site de la Kidney Cancer Association est un modèle, à l'exception de l'onglet traitant de l'aide financière d'accès aux ITK, qui pour l'instant est sans objet en France : il y a en effet une demi-douzaine de vidéos d'infirmières pour aider à gérer les effets indésirables. La première s'intitule “Comment prendre son traitement : ce n'est pas aussi facile que vous le pensez”… Pas faux !

Conclusion

Il est clair qu'une prescription d'ITK ne peut être un acte isolé d'un oncologue, tant pour l'efficacité que pour la toxicité. Le couple oncologue-pharmacien est indispensable à l'instauration, le couple oncologue-infirmière l'est tout autant pour le suivi. Le maintien de la qualité de vie sous ITK est possible, et c'est donc l'affaire de tous !■


FIGURES

Références

1. Scotté F. Journal of Cancer Toxicity Management 2015.

2. Novello S, Capalletto E, Cortinovis D et al. Italian multicenter survey to evaluate the opinion of patients and their reference clinicians on the “tolerance” to targeted therapies already available for non-small cell lung cancer treatment in daily clinical practice. Transl Lung Cancer Res 2014;3(3):173-80.

3. Yuan A, Kurtz SL, Barysauskas CM et al. Oral adverse events in cancer patients treated with VEGFR-directed multitargeted tyrosine kinase inhibitors. Oral Oncol 2015;51(11):1026-33.

4. Anand D, Escalante CP. Ongoing screening and treatment to potentially reduce tyrosine kinase inhibitor-related fatigue in renal carcinoma, a review. J Pain Symptom Manage 2015;50(1):108-17.

5. Voog E, Campillo-Gimenez B, Grudé F et al. IVOIRE : Efficacity and safety of Oral Drug treatment in CCRCC : Focus on third and fourth line treatment. Results of a prospective multicentric non-randomised study. ASCO® 2016.

6. Di Fiore F, Rigal O, Ménager C, Michel P, Pfister C. Severe clinical toxicities are correlated with survival in patients with advanced renal cell carcinoma treated with sunitinib and sorafenib. Br J Cancer 2011;105(12):1811-3.

7. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987;40(5):373-83.

8. De Decker L. Fiche pratique : L’indice de comorbidités de Charlson. Ann Gerontol 2009;2(3):159-60.

9. Révah-Lévy A, Verneuil L. Docteur, écoutez ! Albin Michel, 2016.

10. Porta C, Paglino C, Imarisio I et al. Safety and treatment patterns of multikinase inhibitors in patients with metastatic renal cell carcinoma at a tertiary oncology center in Italy. BMC Cancer 2011;11:105.

11. Buajordet I, Ebbesen J, Erikssen J, Brørs O, Hilberg T. Fatal adverse drug events: the paradox of drug treatment. J Intern Med 2001;250(4):327-41.

12. Riechelmann RP, Del Giglio A. Drug ­interactions in oncology: how common are they? Ann Oncol 2009;20(12): 1907-12.

Liens d'interêts

H. Bourgeois n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteur
Dr Hugues BOURGEOIS

Médecin
Oncologie
Clinique Victor-Hugo, Le Mans
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie,
Oncologie générale
Mots-clés