Dossier

Place des associations de chimiothérapie et d'immunothérapie dans le traitement du cancer de la vessie

Mis en ligne le 12/12/2018

Mis à jour le 14/12/2018

Auteurs : N. Houédé, P. Pourquier

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L'arrivée des immunothérapies a été un véritable bouleversement dans la prise en charge du cancer de la vessie qui n'avait pas évolué depuis plus de 30 ans, avec une amélioration très significative de la survie des patients. Malheureusement, seul un tiers d'entre eux bénéficient réellement de ces traitements, ce qui impose de réfléchir à une meilleure sélection des patients et/ou à de nouvelles combinaisons thérapeutiques. Cette revue présente les essais d'associations entre immunothérapie et chimiothérapie cytotoxique qui sont en cours dans les formes localisées ou avancées des cancers urothéliaux et discute le rationnel d'associer ces 2 types de traitements ainsi que le besoin dans le même temps d'identifier de nouveaux marqueurs permettant de sélectionner les patients les plus à même de bénéficier de ces combinaisons.

Épidémiologie des cancers de la vessie

Les carcinomes urothéliaux de la vessie représentent environ 5 % des nouveaux cas de cancer dans le monde et sont diagnostiqués à un âge médian de 65 ans. Ils représentent la cinquième cause de cancer en France, et les projections d'incidence et de mortalité pour 2017 sont d'environ 13 340 nouveaux cas et 5 000 décès, tous sexes confondus, le tabagisme
et/ou l'exposition professionnelle à des carcinogènes industriels étant les facteurs de risque majeurs (1). Dans 80 % des cas, les patients sont atteints d'une tumeur de la vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM) au moment du diagnostic et 20 %, d'une tumeur infiltrant le muscle (TVIM). Les tumeurs non infiltrantes sont de bon pronostic avec une survie médiane à 5 ans supérieure à 80 %, mais un risque élevé de récidive (> 50 %) et d'évolution vers une forme infiltrante (20 % des cas). Les tumeurs infiltrantes sont de beaucoup moins bon pronostic, avec une survie à 5 ans de seulement 15 %, et la moitié des patients vont malheureusement rechuter après cystectomie et décéder de leur maladie (2), ce qui reflète bien le caractère péjoratif de la maladie aux stades avancés et l'importance de disposer de traitements efficaces.

Principes de prise en charge

Dans les TVNIM, le traitement de référence consiste en une résection transurétrale de la vessie (RTUV) associée ou non à des instillations endovésicales de mitomycine C ou d'immunothérapie par le bacille de Calmette et Guérin (BCG), en fonction du risque de rechute évalué sur la stadification et le grade de la tumeur ainsi que sa localisation (2). Le traitement de référence des TVIM consiste en une cystectomie radicale lorsque ces formes sont non métastatiques.

La chirurgie peut être accompagnée d'une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante en fonction des critères anatomopathologiques de la tumeur. Pour les formes métastatiques des TVIM, le traitement standard de première ligne, qui n'a guère évolué depuis plus de 30 ans, repose sur l'utilisation de chimiothérapies à base d'agents cytotoxiques, notamment de sels de platine avec les 2 associations majeures gemcitabine + cisplatine (GC) ou méthotrexate + vinblastine + doxorubicine + cisplatine (MVAC), avec une survie globale (SG) inférieure à 15 mois (3). Pour les patients dont l'état général est altéré ou ayant une fonction rénale altérée et qui ne peuvent recevoir du cisplatine (patients unfit), soit environ la moitié des patients atteints d'un cancer métastatique, des associations à base de carboplatine ou d'autres agents cytotoxiques, comme la gemcitabine, le paclitaxel ou l'ifosfamide, sont utilisées avec des ­résultats à peu près comparables. Jusqu'à récemment, les traitements de deuxième ligne n'incluaient que des chimiothérapies comme le docétaxel, le paclitaxel, ou la vinflunine approuvée uniquement en Europe. Malheureusement, ces traitements n'ont qu'une effica­cité limitée avec une médiane de survie n'excédant pas 7 mois, montrant la limite des chimiothérapies dans cette indication et la nécessité d'identifier de nouvelles approches thérapeutiques. C'est dans ce cadre que l'arrivée des immunothérapies a véritablement boule­versé la prise en charge des cancers de la vessie (4).

Avancées de l'immunothérapie dans les cancers urothéliaux

Grâce aux nouvelles technologies de séquençage, les travaux de consortiums internationaux, tels que le TCGA (The Cancer Genome Atlas), ont permis de séquencer un grand nombre de tumeurs de patients atteints d'un cancer de la vessie et de révéler une forte hétérogénéité mutationnelle et un nombre élevé de mutations codantes (plusieurs centaines par tumeur) comparativement aux autres tumeurs solides (5). Ces mutations sont liées notamment à une dérégulation de l'activité des cytidines désaminases de la famille APOBEC (apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like) impliquées dans le processus d'édition des ARN conduisant à la diversité des protéines. Cette dérégulation est donc à l'origine d'une production accrue de néoantigènes dont le taux est associé à la SG des patients dont les tumeurs de la vessie ont été analysées par le TCGA (6). De manière intéressante, le niveau d'expression des enzymes APOBEC est non seulement corrélé au niveau d'expression de la protéine PD-1 (Programmed cell Death 1) à la surface des monocytes infiltrant la tumeur et des cellules tumorales elles-mêmes, mais également à une meilleure SG des patients atteints d'un cancer de la vessie préalablement traités par cisplatine (7).

Le niveau de néo-antigènes des tumeurs de la vessie constitue donc un élément majeur pouvant expliquer la sensibilité particulière de ces tumeurs aux immunothérapies. Cette théorie a largement été renforcée par les résultats des essais cliniques de phases I et II conduits avec les anticorps ciblant PD-1 et son ligand PD-L1 (8), qui peuvent être qualifiés de spectaculaires au regard de ceux obtenus en deuxième ligne avec les chimiothérapies conventionnelles. Ils montrent en effet des taux de réponse objective (RO) variant de 17 à 29 % et des SG entre 7,4 et 18 mois pour la population globale, ces résultats étant généralement meilleurs pour les patients ayant une positivité du marqueur PD-L1 (8). L'ensemble de ces essais a donc logiquement conduit à l'approbation accélérée de 5 immuno­thérapies en moins de 1 an pour le traitement des carcinomes urothéliaux localement avancés ou métastatiques ayant rechuté après un traitement de première ligne à base de cisplatine : 3 anti-PD-L1, l'atézolizumab, le durvalumab et l'avélumab, et 2 anti-PD-1, le pembrolizumab et le nivolumab. Il faut noter que l'atézolizumab et le pembrolizumab ont également été approuvés en première ligne pour les patients ne pouvant recevoir du platine. L'essai avec l'atézolizumab a également confirmé une association significative entre le niveau de néo-antigènes et la réponse au traitement (9).

Malgré le succès incontesté de ces immunothérapies, seule une partie des patients bénéficie “pleinement” de ce type de traitement, et l'utilisation du niveau d'expres­sion de PD-L1 comme unique marqueur de réponse clinique à ces agents est loin d'être un standard. Les essais cliniques de phase II ou de phase III qui ont pris en compte ce critère reflètent bien cette notion en montrant des résultats allant d'une absence totale de corrélation à une très forte association entre niveaux de marquage PD-L1 et réponses globales (8). Les raisons de cette variabilité sont multiples. Elles peuvent être liées au fait que 4 tests d'immunohisto­chimie différents sont utilisés pour quantifier le ­marquage PD-L1 avec des anticorps distincts et un critère de positivité différent, ou au fait que l'expression de PD-L1 a été mesurée dans les cellules tumorales (cas des essais avec le pembro­lizumab et le nivolumab) ou dans les cellules immunitaires (cas de l'essai avec l'atézo­lizumab). À cette variabilité “technique”, s'ajoutent l'hétérogénéité tumorale et le fait que les niveaux de PD-1 et de PD-L1 ne reflètent pas forcément ceux qui sont nécessaires au déclenchement de la réponse immunitaire. Enfin, PD-L1 est un marqueur qui évolue en fonction du temps et de la localisation, et la mesure de son expression à partir de biopsies réalisées à un instant donné ne peut pas rendre compte exactement de l'environnement immunitaire. Il est donc crucial d'identifier d'autres marqueurs de réponse aux immunothérapies ciblant PD-1 ou PD-L1 pour mieux sélectionner les patients les plus à même de répondre à ces inhibiteurs.

Vers des associations incluant des immunothérapies

La question de la prise en charge des patients qui ne répondent pas à ces immunothérapies, dont le pourcentage avoisine les 60 %, reste entière. Il apparaît que les combinaisons entre immunothérapies, ou entre immuno­thérapie et chimiothérapie (agents cytotoxiques conventionnels ou thérapies ciblées) sont des options intéressantes. Une revue récente présente la liste exhaustive des essais d'associations dans les différents stades des cancers urothéliaux qui incluent au moins 1 molécule d'immunothérapie (10). Nous ne détaillerons ici que les essais qui combinent les immuno­thérapies et les chimiothérapies dites cytotoxiques. En réalité, 17 essais de cette nature sont répertoriés dans la base du NIH (ClinicalTrials.gov), 9 dans les formes localisées et 8 dans les formes métastatiques (tableau). Beaucoup associent des anti-PD-1 ou des anti-PD-L1 avec la gemcitabine et le cisplatine ou avec les poisons de microtubules docétaxel ou paclitaxel. Paradoxalement, 2 essais de phase III en première ligne métastatique associant l'atézolizumab à GC (NCT02807636) ou le pembrolizumab à une chimiothérapie incluant du platine (NCT02853305) ont été lancés, alors que l'essai de phase II atézolizumab + GC a été stoppé prématurément pour toxicité et que l'essai de phase II avec l'association pembrolizumab + chimiothérapie à base de platine en situation néo-­adjuvante est toujours en cours de recrutement. Deux essais évaluent des associations nouvelles en deuxième ligne métastatique :

  • la combinaison du pembrolizumab ou de l'atézolizumab avec l'enfortumab védotin (ASG-22ME), un ADC (Antibody Drug Conjugate) couplant un anticorps anti-nectine-4 avec un agent cytotoxique induisant la dépolymérisation des microtubules, le monométhyl auristatin E (NCT03288545) ;
  • l'association ALT-801, une protéine de fusion couplant la cytokine interleukine-2 (IL-2), approuvée dans le traitement du mélanome métastatique et du cancer du rein, à un domaine simple chaîne des récepteurs à cellules T avec le cisplatine et la gemcitabine (NCT01326871).

Les résultats de l'ensemble de ces essais sont attendus avec impatience pour permettre d'évaluer le bénéfice de ces associations.

À ce jour, seul 1 essai débuté en 2012 a été finalisé en situation métastatique (NCT01524991) [11]. Il s'agit d'un essai de phase II de première ligne mené chez 36 patients chimionaïfs recevant 2 cycles de GC suivis de 4 cycles de GC + l'anti-CTLA-4 ipilimumab. L'objectif principal était la SG à 1 an et les objectifs secondaires, la toxicité, le taux de réponse et la survie sans progression (SSP). Même si l'objectif principal de plus de 60 % de SG à 1 an n'a pas été atteint, probablement car il n'y avait qu'un seul bras et relativement peu de patients inclus, les résultats montrent néanmoins un taux de RO de 69 % et un taux de réponse complète (RC) de 17 % (11). L'étude exploratoire révèle également une augmentation des lymphocytes CD4 lorsque l'ipilimumab est introduit, le tout étant corrélé à une meilleure survie. L'étude met aussi en évidence que le taux de réponse est significativement plus élevé chez les patients dont les gènes impliqués dans la réponse aux dommages à l'ADN étaient altérés avant traitement.

Discussion et perspectives

Il est aujourd'hui assez difficile, par manque de données cliniques sur de larges cohortes, de définir les perspectives de l'utilisation d'associations de chimiothérapie et d'immunothérapie dans les cancers urothéliaux. Il ressort du seul essai publié que non seulement ce type d'association est faisable en termes de gestion de la toxicité, mais aussi qu'il existe un intérêt à associer ces 2 traitements pour potentialiser l'effet de l'immuno­thérapie (12). Deux mécanismes sous-tendent cette potentialisation :

  • la propriété des chimiothérapies d'induire la mort immunogénique par relargage par les cellules tumorales d'antigènes tumoraux et/ou de molécules signalant un “danger”, comme les molécules HMGB1 (High Mobility Group Box 1) ;
  • la possibilité des chimiothérapies de moduler l'activité ou la quantité de sous-populations de cellules immunitaires ou de bloquer les systèmes développés par les cellules tumorales pour échapper à leur reconnais­sance par le système immunitaire (12).

Une étude princeps a également démontré dans des modèles précliniques de cancers colorectaux que l'inactivation de systèmes de réparation était associée à une augmentation de la charge mutationnelle et à une production accrue de néo-antigènes (13), ­renforçant l'hypothèse que des tumeurs, dont les gènes impliqués dans la réponse aux dommages à l'ADN sont déficients, pourraient non seulement répondre aux traitements à base de platine, mais également avoir une plus grande sensibilité aux immuno­thérapies. Les résultats obtenus avec l'association GC + ipilimumab restent à confirmer sur des cohortes plus importantes et devront être transposables aux essais associant chimiothérapies et molécules anti-PD-1/PD-L1.

Plusieurs éléments sont à considérer pour optimiser l'effet de ces associations sans en augmenter la toxicité. Il s'agit en premier lieu du choix de la chimiothérapie et de sa dose, sachant que toutes les chimiothérapies n'ont pas le même effet sur la mort immunogénique ou sur la production de néo-­antigènes. On sait, par exemple, que le cisplatine, la gemcitabine ou les taxanes n'ont pas le même effet sur l'inhibition de l'activité des cellules myéloïdes suppressives ou des cellules T régulatrices ou sur l'augmen­tation de l'activité des cellules dendritiques ou la reconnaissance et la lyse des cellules tumorales (12). De même, il n'existe pas encore de données dans les cancers de la vessie pour savoir quelle est la meilleure façon d'associer ces 2 traitements : administration concomitante ou séquentielle. À ce jour, 2 études incluant 204 et 130 patients atteints d'un cancer du poumon (CBNPC et CBPC), respectivement) ont comparé l'administration concomitante et séquentielle de la chimiothérapie (paclitaxel et carbo­platine) et de l'ipilimumab (14, 15). Les patients recevaient soit 4 cycles de chimiothérapie + ipilimumab suivis de 2 cycles de chimiothérapie, soit 2 cycles de chimiothérapie suivis de 4 cycles de l'association. Seule l'étude sur les patients atteints de CBNPC a permis de montrer une meilleure SSP lorsque la chimiothérapie était adminis­trée avant l'association (14), l'autre étude n'ayant pas mis en évidence de différence signifi­cative (15). Ces études méritent d'être reproduites dans plusieurs indications, en particulier dans les cancers avec une charge mutationnelle élevée dont font partie les cancers urothéliaux.

Conclusion

Même avec les résultats très encourageants des différentes immunothérapies ciblant PD-1 ou PD-L1 dans les cancers urothéliaux, il serait déraisonnable de penser qu'elles vont détrôner les chimiothérapies, une proportion non négligeable de patients étant non répondeurs. Il apparaît aujourd'hui très clairement que pour ces patients ou ceux qui sont réfractaires au cisplatine, nous nous dirigeons vers des associations de chimio-immunothérapie dont les modalités d'adminis­tration restent encore à optimiser pour en retirer le meilleur bénéfice et limiter les risques d'effets indésirables. À ce titre, les résultats des essais cliniques enregistrés sont attendus avec impatience. Il faudra également développer des marqueurs de réponse plus fiables permettant d'identifier les patients à même de bénéficier de ces associations, la charge mutationnelle ou la déficience en gènes de réparation de l'ADN parallèlement aux statuts PD-L1 sont des pistes en cours d'exploration. ■

Références

1. Institut national du cancer. Incidence et mortalité projetées en 2017 du cancer de la vessie – Nombre de cas et taux standardisés monde, contribution et range. Janvier 2018.

2. Rouprêt M, Neuzillet Y, Masson-Lecomte A et al. Recommandations en onco-urologie 2016-2018 du CCAFU : tumeurs de la vessie. Prog Urol 2016;27(Suppl. 1):
S67-S91.

3. Park JC, Citrin DE, Agarwal PK, Apolo AB. Multimodal management of muscle-invasive bladder cancer. Curr Probl Cancer 2014;38(3):80-108.

4. Dietrich B, Srinivas S. Urothelial carcinoma: the evolving landscape of immunotherapy for patients with advanced disease. Res Rep Urol 2018;10:7-16.

5. Glaser AP, Fantini D, Shilatifard A, Schaeffer EM, Meeks JJ. The evolving genomic landscape of urothelial carcinoma. Nat Rev Urol 2017;14(4):215-29.

6. Kardos J, Chai S, Mose LE et al. Claudin-low bladder tumors are immune infiltrated and actively immune suppressed. JCI Insight 2016;1(3):e85902.

7. Mullane SA, Werner L, Rosenberg J et al. Correlation of APOBEC mRNA expression with overall survival and PD-L1 expression in urothelial carcinoma. Sci Rep 2016;6:27702.

8. Aggen DH, Drake CG. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: a moving target. J Immunother Cancer 2017;5(1):94.

9. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909-20.

10. Rouanne M, Roumiguié M, Houédé N et al. Development of immunotherapy in bladder cancer: present and future on targeting PD(L)1 and CTLA-4 pathways. World J Urol 2018. [Epub ahead of print]

11. Galsky MD, Wang H, Hahn NM et al. Phase 2 trial of gemcitabine, cisplatin, plus ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer and impact of DNA damage response gene mutations on outcomes. Eur Urol 2018;73(5):751-9.

12. Emens LA, Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res 2015;3(5):436-43.

13. Germano G, Lamba S, Rospo G et al. Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth. Nature 2017;552(7683):116-20.

14. Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study. J Clin Oncol 2012;30(17):2046-54.

15. Reck M, Bondarenko I, Luft A et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. Ann Oncol 2013;24(1):75-83.

Liens d'interêts

N. Houédé déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, BMS, MSD, Roche, Pfizer.

P. Pourquier n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Pr Nadine HOUÉDÉ

Médecin, Oncologie, CHU Carémeau, Nîmes, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Philippe POURQUIER

Chercheur, Inserm U1194, Institut de recherche en cancérologie de Montpellier ; université de Montpellier, Montpellier, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie,
Urologie
thématique(s)
Vessie
Mots-clés