PROSTATE – Études ARADES et ARAFOR: ODM-201, actualisation des données de tolérance de traitements prolongés

L'ODM-201 (darolutamide) est un nouvel inhibiteur du récepteur aux androgènes (RA) structurellement distinct de l'enzalutamide (MDV3100) et de l'apalutamide ­(ARN-509). Une étude préclinique a montré une activité antitumorale supérieure à celle de l'enzalutamide dans un modèle de xénogreffe (1). Sa pénétration au niveau de la barrière cérébroméningée est négligeable, laissant supposer un risque faible de convulsion (2).

L'ODM-201 a montré son activité en clinique dans 2 études de phase ­I/­II (les patients présentant des antécédents convulsifs pouvaient être inclus). Ces études, ARADES (3) et ARAFOR (2), s'adressaient à des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm) non prétraités par chimiothérapie ou ­inhibiteur de CYP17 (abiratérone). ARADES est une étude de phase I d'escalade de dose ­(200-1 200 ­mg/­j) qui n'a pas trouvé de toxicité dose-­limitante chez les 21 patients inclus. Dans la phase II d'extension (110 patients), la dose de 1 400 ­mg/­j a permis d'obtenir le meilleur taux de réponse biologique (baisse du PSA). ARAFOR est un essai multicentrique incluant une phase pharmacocinétique (30 patients) et une phase d'expansion (30 patients). Une réponse biologique (baisse du PSA > 50 %) a été observée chez 83 % des patients. Le temps médian jusqu'à progression du PSA a été de 12,5 mois.

Au total, l'actualisation récente des analyses de tolérance de traitements prolongés (4) a concerné 41 patients, qui ont été traités par ODM-201 à des doses de 1 200, 1 400 ou 1 800 mg (en 2 prises orales). Après une durée médiane de traitement de 13,5 mois (IC₉₅ : ­9,7-15,6 mois), un effet indésirable (EI) a été ­rapporté chez 80,5 % des patients ­(33/41) et plus d'un dans 70,7 % des cas. Les principaux EI ont été la fatigue de grade 1 chez 8 patients (19,5 %), des nausées, des ­douleurs des extrémités, des douleurs du dos, des ­diarrhées chez 5 patients (12,2 %), des arthralgies chez 4 patients (9,8 %). La majeure partie des EI était de grade 1-2, et 17,1 % étaient de grade 3.

Commentaire. Les auteurs ont conclu que la tolérance générale était bonne, sans nouvelle alerte par rapport aux données initiales, et assez comparable à celle de l'enzalutamide et de l'apalutamide. Il faudra attendre les résultats des études de phase III en cours : ARAMIS en phase non ­métastatique et ARASENS en phase métastatique, dans lesquelles les patients sont traités à la dose journalière de 1 200 mg, pour avoir des données à large échelle…

L'étude randomisée ODENZA, qui commence en France, va comparer l'enzalutamide et ­l'ODM-201 en première ligne de CPRCm chez des patients chimionaïfs.