Dossier

Stratégies adjuvantes et néo-adjuvantes dans les carcinomes urothéliaux

Mis en ligne le 07/04/2018

Mis à jour le 13/04/2018

Auteurs : G. Pignot

Télécharger le pdf (pdf / 147,85 Ko)
  • La chimiothérapie néo-adjuvante reste le standard dans la prise en charge des carcinomes urothéliaux de la vessie localisés. Cependant, l'arrivée des nouvelles immunothérapies ciblant les inhibiteurs de points de contrôle est en train de bouleverser les schémas de prise en charge des patients atteints d'une tumeur infiltrante de la vessie. La place de ces nouveaux traitements en situation ­néo-adjuvante ou adjuvante fait l'objet de plusieurs essais cliniques en cours. Concernant les tumeurs de la vessie n'infiltrant pas le muscle, les instillations endovésicales adjuvantes sont un standard pour les tumeurs de risque intermédiaire ou élevé. La place des nouvelles immunothérapies à ce stade de la maladie est également en cours d'évaluation. Pour les carcinomes urothéliaux du haut appareil urinaire, nous ne disposons pas de données robustes concernant l'intérêt des stratégies périopératoires.

La prise en charge des tumeurs de la vessie infiltrant le muscle (TVIM) localisées repose sur un traitement curatif chirurgical de type cystectomie totale associée à un curage ganglionnaire pelvien étendu (1). Les résultats carcinologiques sont variables, avec une survie globale (SG) à 5 ans de l'ordre de 90 % pour les tumeurs avec infiltration limitée à la musculeuse (pT2N0), de 65 % dès lors qu'il existe une atteinte de la graisse périvésicale (pT3N0) et inférieure à 35 % en cas d'envahissement ganglionnaire ­(pT2-4N+).

L'optimisation périopératoire de la prise en charge des patients repose sur un traitement médical systémique en situation néo-adjuvante ou adjuvante, afin de détruire d'éventuelles micrométastases latentes. Si la chimiothérapie à base de sels de platine reste le standard dans cette indication périopératoire, de nouvelles stratégies médicales incluant les nouvelles immuno­thérapies sont actuellement en cours d'évaluation.

Stratégies périopératoires dans les tumeurs de la vessie infiltrant le muscle

Place de la chimiothérapie néo-adjuvante

La chimiothérapie néo-adjuvante est actuellement considérée comme un standard avant toute cystectomie, quel que soit le stade tumoral, dès lors que le patient est jugé éligible notamment sur les critères d'état général (Performans Status [PS] < 2) et de fonction rénale (clairance de la créatinine > 60 ­ml/­mn). Les recommandations de l'Association française d'urologie et celles de l'European Association of Urology sont parfaite­ment concordantes à ce sujet (niveau de preuve 1, grade A) [1, 2]. Les données de la littérature attestent du bénéfice de la chimiothérapie néo-­adjuvante dans la mesure où l'on réalise une chimiothérapie à base de sels de platine, le MVAC (méthotrexate-vinblastine-doxorubicine-cisplatine) restant le protocole recommandé. La réduction tumorale (“downstaging”) est bien documentée avec une proportion de tumeurs pT0 sur pièce de cystectomie de près de 25 % dans les études utilisant un protocole à base de sels de platine, alors qu'elle n'est que de 15,3 % dans les autres protocoles utilisant notamment le carboplatine (3). Il existe par ailleurs un gain significatif en SG de l'ordre de 5 % à 5 ans, confirmé à 6 % à 8 ans (36 versus 30 % ; HR = 0,84 ; IC95 : 0,72-0,99 ; p = 0,037) et ce, quel que soit le stade tumoral et indépendamment du type de traitement local (4-8). Si l'utilisation d'une chimiothérapie à base de sels de platine est indispensable, la question du protocole optimal, en termes d'efficacité et de tolérance, demeure. L'équivalence carcinologique entre un protocole MVAC intensifié et un protocole gemcitabine-cisplatine en situation néo-adjuvante n'a jamais été évaluée en prospectif, et cette question fait actuellement l'objet d'un essai de phase III randomisé (essai VESPER).

Place de la chimiothérapie adjuvante

Contrairement à la chimiothérapie néo-adjuvante, la chimiothérapie adjuvante ne dispose pas d'un niveau de preuve suffisant concernant le bénéfice en SG. En effet, les méta-analyses réalisées restent contro­versées sur le plan méthodologique. Il semble cependant se dégager un bénéfice en SG à la limite de la significativité (HR = 0,77 ; IC95 : ­0,59-0,99 ; p = 0,049) [9]. Là encore, le bénéfice ne semble exister que si une chimiothérapie à base de sels de platine est proposée, sachant que la proportion de patients éligibles est moindre en situation postopératoire. Enfin, les analyses en sous-groupes semblent montrer une tendance en faveur de la positivité pour les formes les plus agressives sur des critères histopathologiques, notamment les stades localement avancés (pT3-T4 ­et/­ou pN+), les marges chirurgicales positives et les tumeurs avec invasion lymphovasculaire. À l'inverse, l'étude récente 30994 de l'EORTC n'a pas mis en évidence de bénéfice de la chimiothérapie adjuvante immédiate à base de cisplatine comparativement à une chimiothérapie au moment de la récidive pour les patients atteints d'une tumeur localement évoluée (de stade ­pT3-T4) ­et/­ou envahissant les ganglions (pN+) [10]. L'indication sera donc discutée au cas par cas, en tenant compte des caractéristiques anatomopathologiques de la tumeur sur la pièce de cystectomie, de l'état général et de la fonction rénale du patient, et on s'assurera qu'il n'a pas reçu de chimiothérapie néo-­adjuvante préalable. En effet, les patients présentant une tumeur localement avancée ­et/­ou avec envahissement ganglionnaire sur la pièce ­opératoire après chimiothérapie néo-adjuvante doivent être a priori considérés comme réfractaires aux sels de platine.

Place des stratégies d'immunothérapie en situation néo-adjuvante

On estime que près de la moitié des patients atteints d'une TVIM sont non éligibles (“unfit”) à une chimiothérapie à base de sels de platine. Compte tenu du profil de tolérance particulièrement favorable des nouvelles immunothérapies, la question de leur utilisation en situation néo-adjuvante se pose. Plusieurs essais cliniques sont actuellement ouverts impliquant des traitements ­anti-PD-L1 ­et/­ou ­anti-CTLA-4, seuls ou en association à une chimiothérapie à base de sels de platine (tableau I).

En cas d'immunothérapie seule, tout l'enjeu est de pouvoir proposer une intervention chirurgicale dans un délai raisonnable afin d'éviter toute perte de chance chez les patients potentiellement non répondeurs. L'essai ABACUS (NCT02662309) propose 2 cures ­d'atézolizumab en néo-adjuvant aux patients non ­éligibles aux sels de platine, avec une cystectomie qui pourra être programmée 5 jours après la seconde cure. De la même manière, l'essai PANDORE (NCT03212651) propose 3 injections intraveineuses de pembrolizumab avant cystectomie, avec comme objectif principal, la réponse pathologique complète en fonction du statut ­PD-L1.

Les essais d'association immunothérapie-chimio­thérapie en situation néo-adjuvante vont, quant à eux, soulever la question de la tolérance de ce type d'association chez des patients parfois fragiles. Les toxicités potentielles ne doivent pas faire remettre en question l'indication de la cystectomie, qui reste la pierre angulaire du traitement.

La plus-value de ces essais cliniques en situation néo-­adjuvante dans le modèle particulièrement intéressant du carcinome urothélial vésical est de pouvoir analyser, au niveau moléculaire, l'expression tumorale sur le tissu de résection transurétrale de la vessie au moment du diagnostic et avant tout traitement systémique et ­l'expression tumorale sur la pièce de cystectomie, afin de pouvoir évaluer les mécanismes d'action et d'identifier des marqueurs prédictifs de réponse au traitement.

Place des stratégies d'immunothérapie en situation adjuvante

Plusieurs essais sont actuellement ouverts dans cette indication (tableau II). L'idée est de pouvoir proposer un traitement adjuvant après cystectomie si les caractéristiques anatomopathologiques sur la pièce de cystectomie font craindre une récidive précoce. Sont concernés les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie néo-adjuvante (donc a priori “unfit” pour les sels de platine) avec une tumeur de stade pT3-4 ­et/­ou pN+, mais également les patients ayant reçu une chimiothérapie néo-adjuvante avec persistance d'une tumeur ypT2-4 ­et/­ou ypN+ sur la pièce de cystectomie (donc a priori réfractaires primaires aux sels de platine). Certains essais concernent également une immunothérapie en situation adjuvante après radiochimiothérapie, dans les cas où un traitement conservateur a été proposé.

Néanmoins, en situation adjuvante, la place des ­nouvelles immunothérapies pose le problème de ­l'absence de tumeur résiduelle, mimant le “désert immu­nitaire” décrit dans certaines tumeurs réfractaires (11). L'absence de marqueurs de surface exprimés par les cellules tumorales pourrait diminuer l'immunogénicité et freiner la reconnaissance potentielle par les cellules immunitaires.

Autres stratégies périopératoires en cours d'évaluation

L'intérêt de la radiothérapie en situation adjuvante après cystectomie est une vraie question. Le rationnel est de diminuer le risque de récidive locorégionale, qui varie de 30 à 68 % en fonction du stade pathologique, du statut ganglionnaire et des marges chirurgicales (12). L'essai randomisé multicentrique GETUG-AFU 30 (NCT03333356) débutera prochainement pour évaluer l'intérêt de cette radiothérapie adjuvante, avec pour objectif principal la survie sans récidive locale. L'étude évaluera également la tolérance et la qualité de vie, notamment chez les patients ayant une entérocystoplastie, la littérature sur les possibles effets indésirables attendus étant jusqu'à présent absente.

D'autres essais concerneront l'évaluation des thérapies ciblées en situation néo-adjuvante ou adjuvante, avec la difficulté du dépistage nécessaire à l'identification de la population appropriée. Enfin, l'essai de phase I BLAST évaluera la place du célécoxib, un anti-­inflammatoire non stéroïdien, en association à une chimiothérapie néo-adjuvante par gemcitabine-­cisplatine (NCT02885974).

Stratégies périopératoires dans les tumeurs de la voie excrétrice supérieure

La place de la chimiothérapie en situation néo-­adjuvante ou adjuvante dans les tumeurs de la voie excrétrice supérieure (TVES) reste débattue. Il s'agit en effet de tumeurs rares, et nous ne disposons pas d'un niveau de preuve suffisant dans la littérature nous permettant de statuer quant à l'intérêt de telles ­stratégies périopératoires (13). La réflexion se fait donc par analogie avec les tumeurs de la vessie, car il s'agit également de carcinomes urothéliaux, même si les caractéristiques moléculaires diffèrent quelque peu (instabilité microsatellitaire, notamment). Les proto­coles utilisés dans les études rétrospectives sont donc majoritairement à base de sels de platine (MVAC ou gemcitabine-­cisplatine). Si la chimiothérapie ­d'induction semble pertinente chez les patients ayant un envahissement ganglionnaire sur le bilan initial (cN+), avec une réduction du risque de décès spécifique de l'ordre de 34 % (14), les données de la ­littérature en situation néo-­adjuvante sont cependant insuffisantes pour permettre des recommandations ­formelles (1, 2). Il faut donc ­discuter au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire en intégrant l'ensemble des critères liés à la tumeur et au patient.

La stratégie néo-adjuvante semble devoir être privilégiée dans cette indication, dans la mesure où l'intervention chirurgicale, de type néphro-­urétérectomie, expose au risque d'insuffisance rénale postopératoire. La proportion de patients “unfit” aux sels de platine est donc susceptible d'augmenter après chirurgie. C'est la question que pose l'essai de phase II URANUS (NCT02969083) évaluant la chimiothérapie péri­opératoire dans la prise en charge des TVES cT2-4 cN0-3 M0, en randomisant chimiothérapie néo-­adjuvante versus adjuvante. L'objectif principal est la faisabilité en termes de complétude du traitement planifié (3 cycles de MVAC intensifié ou gemcitabine-­cisplatine). Les objectifs secondaires sont la survie sans récidive, la SG, ainsi que la tolérance et l'impact sur la fonction rénale.

Il faut noter que la plupart des essais d'immuno­thérapie adjuvante prévoient la possibilité d'inclusion de tumeurs urothéliales du haut appareil urinaire, selon les mêmes critères d'inclusion que pour les tumeurs vésicales (stade pT3-4 ­et/­ou pN+).

Stratégies adjuvantes dans les tumeurs de la vessie n'infiltrant pas le muscle

Les tumeurs de la vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM) ont la particularité de fréquemment récidiver et de pouvoir, dans certains cas, progresser vers l'infiltration musculaire. Les tumeurs considérées comme à risque intermédiaire (pTa de bas grade multifocal ­et/­ou multirécidivant) bénéficient d'un traitement adjuvant par mitomycine C (MMC) en instillations endo­vésicales. Les tumeurs considérées comme à haut risque (pT1 ­et/­ou haut grade) sont, quant à elles, traitées par des instillations endovésicales de BCG en adjuvant (1, 2). L'immunothérapie est donc utilisée depuis plus de 40 ans dans cette indication, sans que le mécanisme d'action exact du BCG ait été clairement élucidé.

Avec l'avènement des nouvelles immunothérapies, la question de leur intérêt éventuel dans les TVNIM s'est donc logiquement posée. Plusieurs essais sont déjà en cours pour les tumeurs à haut risque, notamment réfractaires au BCG (tableau III) [15]. L'étude ALBAN, essai de phase III randomisé, va prochainement poser la ­question de l'intérêt de l'atézolizumab en association au BCG (versus BCG seul) chez les patients atteints d'une TVNIM à haut risque. L'objectif principal est le délai jusqu'à récidive. Les objectifs secondaires incluront la survie sans récidive, la survie sans progression, la SG, la toxicité et la qualité de vie. La possibilité ­d'administration endovésicale de ces nouvelles immuno­thérapies sera également évaluée prochainement dans des essais de phase I/II.

Conclusion

Si la chimiothérapie néo-adjuvante reste le standard dans la prise en charge des TVIM, de nombreux essais actuellement en cours devraient prochainement nous permettre de répondre à la question de la place des autres stratégies périopératoires, notamment des nouvelles immunothérapies ciblant les inhibiteurs de points de contrôle. En situation périopératoire, compte tenu de l'enjeu curatif, d'une part, et de la possibilité de disposer de matériel tumoral exploitable, d'autre part, il sera bien sûr indispensable à l'avenir de pouvoir identifier les populations de patients potentiellement répondeurs aux différentes stratégies proposées, afin de pouvoir guider de manière rationnelle la prescription de ces traitements.■

Références

1. Rouprêt M, Neuzillet Y, Masson-Lecomte A et al. Recommandations en onco-urologie 2016-2018 du CCAFU : tumeurs de la vessie. Prog Urol 2016;27(Suppl. 1):S67-S91.

2. Witjes AJ, Lebret T, Compérat EM et al. Updated 2016 EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer. Eur Urol 2017;71(3):462-75.

3. Zargar H, Espiritu PN, Fairey AS et al. Multicenter assessment of neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2015;67(2):241-9.

4. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemo­therapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists. Lancet 1999;354(9178):533-40.

5. International Collaboration of Trialists; Medical Research Council Advanced Bladder Cancer Working Party; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group et al. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 2011;29(16):2171-7.

6. Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a ­systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;361(9373):
1927-34.

7. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005;48(2):202-5.

8. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003;349(9):859-66.

9. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005;48(2):189-99.

10. Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM et al. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(1):76-86.

11. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541(7637):321-30.

12. Herr HW, Faulkner JR, Grossman HB et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a cooperative group report. J Clin Oncol 2004;22(14):2781-9.

13. Audenet F, Yates DR, Cussenot O, Rouprêt M. The role of ­chemotherapy in the treatment of urothelial cell carcinoma of the upper urinary tract ­(UUT-UCC). Urol Oncol 2013;31(4):407-13.

14. Lucca I, Rouprêt M, Kluth L et al. Adjuvant cisplatin-based combined chemotherapy for lymph node (LN)-positive uro­thelial carcinoma of the bladder (UCB) after radical cystectomy (RC): a retrospective international study of >1500 patients. BJU Int 2015;115(5):722-7.

15. Kamat AM, Hahn NM, Efstathiou JA et al. Bladder cancer. Lancet 2016;388(10061):2796-810.

Liens d'interêts

G. Pignot déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche et MSD (activité de conseil et d’expertise).

auteur
Dr Géraldine PIGNOT

Médecin
Urologie
Institut Paoli-Calmettes, Marseille
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie,
Urologie
thématique(s)
Tumeur urothéliale
Mots-clés