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Résumés de la littérature internationale

Mis en ligne le 03/12/2018

Auteurs : E . Bacon

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Effets du cannabinol sur le cerveau de sujets à risque élevé de psychose

De nombreuses études épidémiologiques et cliniques suspectent que la consommation régulière de cannabis puisse constituer un facteur de risque pour l'apparition de psychoses. On sait par ailleurs que les psychoses sont associées à des altérations du système de neurotransmission endocannabinoïde. Ce dernier pourrait donc représenter une cible thérapeutique potentielle pour les psychoses. Son principal neurorécepteur, le récepteur cannabinoïde I (CBI) est omniprésent dans le cerveau. Il module la fonction de neuro­transmetteurs qui sont considérés comme sévèrement perturbés par la psychose, notamment la dopamine et le glutamate. Le constituant du cannabis responsable de ses effets psycho­tomimétiques et son association avec le développement et la rechute de la psychose est le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC). En revanche, le cannabidiol (CDB), l'un des principaux autres constituants du cannabis, a des effets neurologiques et comportementaux opposés, et semble présenter des propriétés antipsychotiques et anxiolytiques chez les patients souffrant de troubles psychotiques. En d'autres termes, il semble que le THC imite certains des effets de la psychose, alors que le CBD a des effets inverses. Toutefois, on ne connaît pas encore les mécanismes par lesquels le cannabidiol agit dans le cerveau. Le Dr S Bhattacharyya­ et ses collaborateurs ont cherché à les identifier. Dans leur étude, ils ont comparé lors d'un essai clinique randomisé en double aveugle 33 sujets à risque élevé de psychose et 19 sujets contrôle en bonne santé. Seize des participants à risque ont reçu une dose orale de 600 mg de CBD, cependant que les 17 autres ainsi que les sujets contrôle ont reçu un placebo. Trois heures après l'administration, les sujets ont été soumis à des mesures d'IRM fonctionnelle lors des étapes d'apprentissage et de récupération d'une tâche d'apprentissage verbal. Comme prévu, l'activité cérébrale chez les participants à risque de psychose était anormale par rapport à celle des sujets contrôle. Cependant, chez les sujets qui avaient reçu du cannabidiol, l'activité cérébrale était moins perturbée que chez ceux qui avaient reçu un placebo. le cannabidiol contribuerait donc à réajuster l'activité cérébrale à des niveaux normaux. Plus précisément, le cannabidiol normalisait partiellement le dysfonctionnement des régions parahipocampiques, striatales et du cerveau médian des patients à risque, régions qui sont impliquées de manière cruciale dans la psychose. L'influence du cannabidiol sur ces trois régions du cerveau pourrait sous-tendre ses effets thérapeutiques sur les symptômes psychotiques. L'un des principaux avantages du cannabidiol est qu'il est sans danger et semble être très bien toléré, ce qui en ferait un traitement idéal. Aux États-Unis, une forme purifiée de cannabidiol a récemment été homologuée pour le traitement d'une forme d'épilepsie rare chez l'enfant. L'étude présente, menée au King's College de Londres, qui semble démontrer que le cannabidiol aurait des propriétés anti­psychotiques, devrait évidemment être repliquée avec un échantillonnage plus important. Si les propriétés antipsychotiques du CBD sont confirmées, on pourrait espérer en tirer de nouveaux traitements pour les sujets jeunes à risque de psychose. En effet, on ne dispose guère actuellement de traitement satisfaisant pouvant être proposé aux patients à haut risque de psychose, étant donné que les médicaments antipsychotiques actuels sont susceptibles de présenter des effets secondaires non négligeables.

La kétamine : Dr Jeckyll et Mr Hyde

Deux études récentes, parues toutes deux dans l'American Journal of Psychiatry, dévoilent des effets, l'un utile, l'autre potentiellement nocif, de cette molécule. La kétamine permettrait de diminuer rapidement les idées suicidaires dans la dépression sévère. Le premier article, signé par le Dr Grunebaum et une douzaine de coauteurs, a révélé les effets potentiels de cette molécule pour la réduction rapide des idées suicidaires dans les dépressions sévères. En effet, il n'existe à ce jour pas de pharmacothérapie fondée sur des données probantes pour les patients suicidaires présentant un trouble dépressif majeur (TDM). L'augmentation de 26,5 % des taux de suicide aux États-Unis entre 1999 et 2015 souligne bien l'importance de disposer de traitements. Les antidépresseurs standard peuvent réduire les idées et le comportement suicidaires chez les adultes déprimés par une amélioration de la dépression, mais cet effet met des semaines à se mettre en place. La clozapine dans la schizophrénie et le lithium dans les troubles de l'humeur constituent d'autres traitements potentiels ayant démontré une certaine efficacité anti-suicide. Les patients souffrant de dépression suicidaire ont besoin d'un soulagement rapide de leurs idées suicidaires. Bien que les comportements suicidaires soient généralement associés à la dépression, la plupart des essais portant sur les antidépresseurs ont exclu les patients suicidaires, et n'ont pas évalué les idées et les comportements de manière systématique, limitant ainsi les données disponibles. On sait cependant que la dépression prédit les tentatives de suicide via son effet sur les idées suicidaires. La kétamine, approuvée par la FDA en 1970 pour un usage en anesthésie, est récemment devenue une cible de recherche pour ses effets antidépresseurs rapides (en quelques heures) à des doses sub-anesthésiques. Certaines observations ont fait état d'une réduction des idées suicidaires après une perfusion de kétamine, et paraissent prometteurs, mais avaient besoin d'être confirmés et précisés. Cet essai clinique randomisé a testé l'effet de la kétamine par voie intraveineuse à des doses sub-anesthésiques sur les idées suicidaires dans le trouble dépressif majeur (TDM). Le Dr Grunebaum et ses collabotateurs se sont donc attelés à cette tâche. Quatre vingt adultes présentant un trouble dépressif majeur et ayant obtenu un score ≥ 4 sur l'échelle des idées suicidaires, dont 54 % (n = 43) prenant des antidépresseurs, ont été randomisés pour recevoir une perfusion soit de kétamine, soit de midazolam. La mesure principale destinée à évaluer l'effet de la molécule administrée était le score des idées suicidaires du jour 1 (24 heures après la perfusion). Les autres résultats comprenaient la dépression globale et les effets indésirables. Les résultats montrent une réduction du score des idées suicidaires supérieure à 4,96 points après l'administration de kétamine par rapport au midazolam. La proportion de sujets répondant au traitement (réduction d'au moins 50 % du score des idées suicidaires) au jour 1 était de 55 % avec la kétamine et de 30 % seulement avec le midazolam. L'amélioration de la dépression était également supérieure au jour 1 par rapport au traitement par le midazolam. Les effets indésirables - principalement une augmentation de la tension artérielle et des symptômes dissociatifs - étaient pour la plupart légers à modérés et transitoires, disparaissant généralement dans les minutes ou les heures qui ont suivi la perfusion. L'amélioration des idées suicidaires s'est maintenue au cours des évaluations de suivi clinique de traitement à 6 semaines. Par rapport au midazolam, une administration unique de kétamine à une dose sub-anestésique a donc permis une réduction importante des idées suicidaires chez les patients déprimés dans les 24 heures suivant l'administration, et cet effet serait partiellement indépendant de l'effet antidépresseur (Grunebaum et al., 2018). Des recherches restent cependant nécessaires pour comprendre le mécanisme d'action de la kétamine dans cette situation spécifique et mettre au point un traitement sûr et efficace à long terme. Il convient cependant de rester prudent avec l'usage de cette molécule, En effet, des résultats récents parus également dans l'American Journal of Psychiatry, suggèrent que les mécanismes d'action de la kétamine reposeraient en fait sur l'activation du système opioïde du cerveau, et que la consommation régulière de kétamine comme traitement dans la dépression pourrait entraîner une addiction (Williams et al, 2018).

Références

• Bhattacharyya S, Wilson R, Appiah-Kusi E, O’Neill A1, Brammer M, Perez J, Murray R, Allen P, Bossong MG, McGuire P. Effect of Cannabidiol on Medial Temporal, Midbrain, and Striatal Dysfunction in People at Clinical High Risk of Psychosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2018, sous presse. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.2309.

• Grunebaum MF, Galfalvy HC, Choo TH, Keilp JG, Moitra VK, Parris MS, et al. Ketamine for Rapid Reduction of Suicidal Thoughts in Major Depression: A Midazolam-Controlled Randomized Clinical Trial. Am J Psychiatry 2018;175:327-35.

• Williams NR, Heifets BD, Blasey C, Sudheimer K, Pannu J, Pankow H, Hawkins J et al. Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism. Am J Psychiatry 2018; sous presse. appi.ajp.2018.1 DOI: 10.1176/appi.ajp.2018.18060647.

auteur
Dr Élisabeth BACON
Dr Élisabeth BACON

Chercheur
Clinique psychiatrique, Strasbourg
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Addictologie,
Psychiatrie
thématique(s)
Toxicomanie
Mots-clés