Cas clinique

Faut-il mesurer l’observance dans les essais thérapeutiques ?

Mis en ligne le 01/06/2001

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Le gold standard de l’essai thérapeutique est un essai avec tirage au sort en double aveugle versus placebo, avec une analyse en intention de traiter. Une telle approche peut minimiser la mesure de l’effet du traitement mais elle ne peut amener à conclure à tort qu’il y a un effet différent du médicament versus le placebo car elle minimise tous les biais, tant dans le choix du traitement qu’en cours d’étude. Dans ce contexte, la nécessité de mesurer l’observance n’est pas patente. Dans l’infection à VIH, toutefois, il n’y a en général ni double aveugle, ni placebo. Ainsi, une différence d’observance entre les deux groupes de traitement peut introduire un biais dans la comparaison des traitements, voire fausser l’évaluation du bénéfice respectif de deux traitements si l’on se place d’un point de vue explicatif. Dans ce cas, il peut y avoir un intérêt à mesurer l’observance afin de faire une analyse explicative de l’essai qui prenne en compte l’observance et qui complète l’analyse classique en intention de traiter. L’objectif de cette analyse sera de conforter les résultats de l’analyse en intention de traiter. En cas de discordance, en revanche, un doute existera sur le bénéfice intrinsèque d’un traitement par rapport à l’autre. D’autres objectifs peuvent justifier la mesure de l’observance dans un essai, comme la recherche des facteurs associés à la réponse au traitement, la mise en évidence d’une relation dose-réponse et le recueil de données permettant l’estimation du nombre de sujets dans un nouvel essai. Comme on le comprend, les objectifs de la mesure de l’observance dans un essai sont très différents de ceux que l’on poursuit quand on cherche à mesurer l’observance dans le but de l’améliorer ou de comprendre les facteurs associés ou qui expliquent un défaut d’observance. Si, donc, il paraît pertinent dans une étude donnée de mesurer l’observance, encore faut-il s’entendre pour dire de quoi on parle précisément. Dans la littérature sur l’observance, il est souvent difficile de comprendre de quoi les auteurs parlent. Ainsi, quand on lit qu’il y a 50 % d’observance cela veut-il dire :
  • que 50 % des patients ont arrêté le traitement
    ou
  • 3 que 50 % des doses ont été prises en moyenne ?
Ainsi, il est important de préciser si on parle (ce qui est le plus souvent le cas) du nombre de doses prises sur le nombre de doses prescrites. Il faut aussi savoir si le moment des prises est un élément à prendre en compte, de même que l’observance versus un seul ou versus tous les médicaments. Il faut ensuite savoir que l’observance peut évoluer au cours du temps, et que cela doit être pris en compte dans la conception du ou des outil(s) utilisé(s) et dans la fréquence du recueil. Enfin, si on accumule les données au cours du temps, il y aura forcément des données manquantes, biaisant potentiellement l’estimation de l’observance, et il ne sera pas toujours simple de trouver une bonne méthode permettant de combiner l’ensemble des informations disponibles. Le problème du choix de la méthode de mesure de l’observance est un problème récurrent dans la littérature. Ainsi, un éditorial de 1979 s’intitulait (déjà) “In search of the gold standard for compliance” et concluait qu’il n’y en avait pas (1). Il est toutefois possible de définir un ensemble de propriétés “idéales” des méthodes et de confronter chaque outil de mesure avec cet idéal. La liste proposée par Farmer (2) propose de prendre en compte les qualités suivantes :
  • que l’outil n’induise pas de dichotomie simpliste ;
  • qu’il soit d’un coût abordable ;
  • objectif et reproductible ;
  • permettant une évaluation quantitative ;
  • non intrusif (ne modifiant pas le comportement du patient) ;
  • facile à utiliser et à analyser.
Les différentes méthodes proposées dans la littérature sont résumées dans le tableau I, inspiré de Farmer (3), de même que leurs principaux avantages et désavantages. Le tableau II, inspiré du document préparé par les ACTG (organisme chargé des essais VIH publics aux États-Unis), en présente les principales caractéristiques. Il faut d’abord remarquer, à l’examen de ces deux tableaux, qu’aucune des méthodes ne mesure exactement la même chose, et qu’il est donc vain de vouloir les valider les unes par rapport aux autres. De même, il n’existe pas, et il n’existera jamais, de gold standard versus lequel on pourrait valider ces différentes méthodes. Dans le contexte du VIH, la seule validation possible, au moins chez des sujets naïfs de traitement antirétroviral préalable et donc, a priori, susceptibles de répondre, est de montrer qu’il existe une bonne corrélation entre la mesure de l’observance et le résultat virologique. Il faut aussi noter qu’aucune méthode ne possède toutes les propriétés “idéales”. Le document des ACTG privilégie, pour le contexte des essais, le pilulier électronique. Mais, outre son coût élevé et son côté intrusif, la quantité de données recueillies est telle que leur analyse statistique par ce type de méthode est particulièrement délicate. Comment combiner l’ensemble des données, comment les résumer et les intégrer dans le plan d’analyse de l’essai ? Il n’existe pas, à notre connaissance, de solution bien définie et universellement acceptée pour résoudre ce problème. Pour ces deux motifs, il paraît plutôt raisonnable, si l’on souhaite mesurer l’observance dans un essai, de combiner au moins deux méthodes, comme cela a été fait dans l’analyse des échecs de l’essai ANRS TRILÈGE (4). Conclusion C’est surtout dans un but explicatif qu’il peut être utile de mesurer l’observance dans les essais thérapeutiques de l’infection à VIH. Aucun gold standard n’existe ou n’existera jamais versus lequel valider les méthodes existantes, et la seule chose qu’on peut faire et qu’on doit faire pour valider un outil est de montrer qu’il met en évidence une bonne corrélation entre l’observance et la réponse virologique au traitement. Il faut aussi noter que, comme toutes les méthodes mesurent des aspects différents et qu’aucune n’a toutes les propriétés idéales, il peut être particulièrement important d’utiliser deux méthodes différentes. n Tableau I. Les différentes méthodes de mesure de l’observance à un traitement médicamenteux. (Adapté de C.K. Farmer [2]).
Méthode Avantage Désavantage
Dosage du ou des médicament(s) Vérification de l’utilisation récente
  • Limité à l’utilisation récente
  • Variation de la cinétique intra- et interpatients
Marqueur biologique Vérification de l’utilisation récente
  • Limité à l’utilisation récente
  • Variation de la cinétique intra- et interpatients
Observation directe du patient Vérification de l’utilisation
  • Impraticable en ambulatoire
Entretien Facile à utiliser, peu coûteux
  • Influencé par la façon de poser les questions et l’habileté de l’interviewer
Carnet Seules données dont la source est le patient apportant des informations sur le rythme des prises
  • Risque de surestimation
  • Le patient doit penser à remplir et rapporter son carnet
Autoquestionnaire Facile à utiliser, validé, peut permettre d’expliquer le comportement du patient
  • Pas de données quantitatives
  • La précision dépend de l’outil
Dénombrement Facile à utiliser, peu coûteux
  • Pas de données sur le rythme des prises, le patient peut oublier ou modifier les médicaments restants
Registre de délivrance manuel Non invasif
  • Limité par les possibilités locales
Registre de délivrance électronique Non invasif, données à long terme, échantillon de grande taille
  • Connaissance de la base de données indispensable, pertinence des variables enregistrées
Pilulier électronique Données précises sur le rythme d’ouverture du pilulier
  • Coûteux, abondance de données, intrusif
Tableau II. Caractéristiques des différentes méthodes. (Adapté de Measuring medication adherence in ACTG studies, prepared by Pharmacology Committee and the Adherence and Retention Working Group of the Outcomes Committee).
Caractéristique Patient : autoquestionnaire ou entretien Patient : carnet Dénombrement Marqueur Dosage Pilulier électronique [1]
Type
Moyenne +++ +++ +++ ++ + +++
Variance ++ +++ Non Non Non +++
 
Échelle temporelle
court (jours) +++ +++ Non Non + +++
moyen (semaine) ++ +++ + +++ + +++
long (mois) + +++ ++ ++ + +++
 
Coût +++ ++ ++ ++ + +
 
Facilité d’emploi +++ ++ +++ + ++ ?
 
Absence de biais - ? + - ? +++ ? + +++ ?
[1] Sous l’hypothèse que l’ouverture signifie prise correcte de médicament.
[2] Sous l’hypothèse que le comportement à court terme prédit le comportement à long terme.
Références bibliographiques 1. Rudd P. In search of the gold standard for compliance. Arch Intern Med 1979 ; 139, 6 : 627-8. 2. Farmer CK. Methods for measuring and monitoring medication regimen adherence in clinical trials and clinical practice. Clin Ther 1999 ; 21, 6 : 1074-90. 3. Measuring medication adherence in ACTG studies, prepared by Pharmacology Committee and the Adherence and Retention Working Group of the Outcomes Committee. 4. Descamps D, Flandre P, Calvez V et al. Mechanisms of virologic failure in previously untreated HIV-infected patients from a trial of induction-maintenance therapy. TRILÈGE (Agence nationale de recherches sur le sida 072. Study Team). JAMA 2000 ; 283, 2 : 205-11.
centre(s) d’intérêt
Médecine générale