Dossier

Patients en attente de greffe hépatique : quand faut-il greffer un rein ?

Mis en ligne le 29/03/2017

Mis à jour le 19/04/2017

Auteurs : Mélanie Brunel, Antoine Durrbach

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  • Malgré l'augmentation rapide du nombre de transplantations simultanées foie-rein, aucune recommandation n'a été formulée pour déterminer si un greffon rénal doit être proposé aux patients en attente d'une transplantation hépatique et atteints d'une maladie rénale chronique ou d'une insuffisance rénale aiguë prolongée. Dans un contexte de pénurie d'organes, l'allocation d'un greffon rénal doit être justifiée, et réalisée dans un souci d'équité, grâce à un algorithme prenant en compte la durée d'évolution de l'insuffisance rénale et les facteurs de risque de progression d'une maladie rénale chronique après transplantation hépatique seule.

Le score MELD (Model of End-stage Liver Disease), fondé sur la bilirubine totale sérique, la créatinine sérique et l'INR (International Normalized Ratio), a été introduit en 2002 afin de hiérarchiser la répartition des greffons hépatiques. De manière inattendue, ce système a induit une augmentation rapide du nombre de transplantations simultanées foie-rein, surtout aux États-Unis. Actuellement, une transplantation foie-rein peut être proposée dans les 3 situations suivantes :

  • gradient portocave > 10 mmHg, avec ou sans cirrhose, associé à une insuffisance rénale ;
  • insuffisance rénale liée à une maladie métabolique impliquant une protéine anormale synthétisée par le foie ;
  • polykystose hépatorénale.

Cependant, les pratiques restent très variables parmi les centres concernant les critères de sélection des patients et le choix d'une transplantation simultanée ou séquentielle. La principale difficulté est, en effet, de savoir quand proposer un greffon rénal aux patients en attente d'une transplantation hépatique, en cas d'insuffisance rénale aiguë prolongée, ou de maladie rénale chronique associée.

Quels sont les patients candidats à une double transplantation ?

Hypertension portale (avec ou sans cirrhose) et insuffisance rénale aiguë

La principale difficulté devant une insuffisance rénale aiguë chez un patient cirrhotique repose sur la distinction entre la part fonctionnelle, observée en cas de syndrome hépatorénal (SHR), et la part organique, liée au développement de lésions irréversibles.

Le SHR survient au stade terminal d'une insuffisance hépatique avec hypertension portale, principalement en cas d'ascite réfractaire. Il s'agit d'une insuffisance rénale fonctionnelle par vasoconstriction artériolaire intra-rénale, en réponse à une réduction sévère du volume circulant efficace, par vasodilatation splanchnique et diminution du débit cardiaque. Les critères diagnostiques du SHR sont résumés dans le tableau I. En pratique, la présence d'éléments en faveur d'un hyper­aldostéronisme secondaire, tels qu'une inversion du rapport Na/K et une fraction d'excrétion du sodium inférieure à 1 %, oriente le diagnostic. L'évolution peut être améliorée par l'administration de vasoconstricteurs systémiques, comme la terlipressine, et d'albumine intraveineuse, voire par la mise en place d'une prothèse intra-hépatique, mais le seul traitement reste la transplantation hépatique. Dans la majorité des cas, les patients atteints de SHR doivent être traités par transplantation hépatique seule, quelle que soit l'efficacité du traitement vasopresseur (complète, partielle ou nulle). En effet, environ 90 % des patients récupèrent une fonction rénale dans le mois suivant la transplantation, malgré la nécessité d'une épuration extra-rénale préalable (1).

Cependant, en cas de prolongation de l'insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, on observe parfois une progression du SHR vers une nécrose tubulaire aiguë, voire des lésions rénales irréversibles. Ceci se traduit par le développement d'une maladie rénale chronique de stade 4 ou 5 dans plus de 50 % des cas à 5 ans (2). La durée et la sévérité de l'insuffisance rénale aiguë prédictives de la survenue d'une nécrose tubulaire aiguë et posant l'indication d'une transplantation rénale restent inconnues. Les différentes recommandations américaines, élaborées entre 2006 et 2012 et résumées dans le tableau II, proposent une durée d'évolution de 4 à 8 semaines. Cependant, 30 % des patients récupèrent une fonction rénale après la transplantation hépatique alors qu'ils étaient préalablement sous dialyse pendant au moins 4 semaines (8). La réalisation d'une biopsie rénale doit donc être systématique afin de juger de la réversibilité des lésions. En l'absence de documentation histologique, une transplantation foie-rein peut être proposée aux patients ayant un SHR réfractaire aux traitements vasopresseurs, nécessitant une épuration extra-rénale prolongée, et dont la durée d'évolution est supérieure à 12 semaines (9).

Hypertension portale (avec ou sans cirrhose) et insuffisance rénale chronique

Si l'indication d'une transplantation foie-rein est relativement aisée devant une insuffisance hépatocellulaire sévère associée à une insuffisance rénale terminale, elle est plus difficile à poser chez des patients cirrhotiques atteints d'une maladie rénale chronique.

Les patients cirrhotiques peuvent développer une maladie rénale dans plusieurs circonstances. L'atteinte rénale peut être associée à l'atteinte hépatique (hépatite B et glomérulonéphrite extra-membraneuse, hépatite C et cryoglobulinémie, cirrhose alcoolique et néphropathie à immunoglobulines A). Les 2 atteintes d'organes peuvent être liées à une maladie systémique (diabète de type 2, stéatose hépatique et néphropathie diabétique ; auto-immunité, cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante et néphropathie tubulo-­interstitielle chronique). Enfin, la transplantation antérieure de l'un des organes peut constituer un facteur de risque d'atteinte de l'autre organe (première transplantation hépatique et toxicité rénale des anti­calcineurines, hyperplasie nodulaire régénérative et prise d'azathioprine).

La première difficulté rencontrée devant une maladie rénale chronique est l'évaluation de la fonction rénale chez les patients cirrhotiques. Les équations basées sur la créatinine sérique surestiment le débit de filtration glomérulaire (DFG) d'environ 20 ml/mn/1,73 m2, avec d'importantes variations inter-individuelles (10). Les équations basées sur la cystatine C sérique semblent plus performantes de 10 à 30 % (11). Enfin, la mesure directe de la clairance d'un marqueur exogène (chrome EDTA, iohexol, iothalamate) reste le “gold standard” mais est difficilement accessible en routine, et coûteuse.

La deuxième difficulté est d'appréhender l'évolution de l'insuffisance rénale chronique après la transplantation hépatique. Environ 90 % des patients ayant une insuffisance rénale nécessitant l'instauration de la dialyse dans les 3 mois précédant la transplantation hépatique récupèrent une fonction rénale après la transplantation (12). Des facteurs tels qu'un âge supérieur à 65 ans, un antécédent d'hyper­tension artérielle ou de diabète de type 2, une imagerie rénale anormale, une nouvelle transplantation hépatique et une durée de dialyse supérieure à 90 jours, ont été associés au risque de non-récupération. En l'absence de ces critères, la réalisation d'une biopsie rénale permet de poser l'indication de la transplantation rénale en présence d'une glomérulosclérose à plus de 30 % ou d'une fibrose interstitielle à plus de 30 %. D'après les différentes expériences rapportées dans la littérature, la réalisation d'une biopsie par voie transjugulaire s'avère être une procédure sûre et efficace en cas de contre-indication de la voie percutanée. Le taux des complications est faible, de l'ordre de 3 à 5 % ; elles concernent essentiellement la survenue d'une hématurie macroscopique ou d'un hématome périrénal.

Maladies métaboliques

Les maladies métaboliques dues à la synthèse d'une protéine hépatique anormale, responsable d'une atteinte rénale progressive, sont des indications pour une double transplantation foie-rein. Il n'y a pas dans ce cas de dysfonction hépatique, mais la réalisation d'une transplantation rénale seule expose au risque de récidive de la maladie sur le greffon rénal (hyperoxalurie primitive) ou à l'évolution de la maladie sur les autres organes cibles (neuropathie amyloïde).

L'hyperoxalurie primitive de type 1 est une pathologie rare, de transmission autosomique récessive, caractérisée par une accumulation de glyoxylate et d'oxalate, peu soluble. La transplantation simultanée foie-rein est le traitement de première intention chez les enfants ayant une atteinte rénale progressive. Le greffon hépatique corrige le déficit enzymatique, normalisant ainsi la production d'oxalate. Les résultats semblent meilleurs si la transplantation est réalisée quand le DFG est inférieur à 25 ml/mn/1,73 m2 et avant une accumulation tissulaire excessive d'oxalate. Une transplantation hépatique seule peut être proposée chez les patients ayant une maladie rapidement progressive et dont le DFG reste supérieur à 30 ml/mn/1,73 m2.

Polykystose hépatorénale

La polykystose rénale autosomique dominante est caractérisée par le développement de kystes dans les reins, le foie et le pancréas. Elle constitue la forme la plus fréquente de maladie rénale chronique d'origine génétique. L'indication d'une double transplantation foie-rein est cependant rare. Elle se discute en présence d'une hypertension portale sévère, ou lorsque le volume hépatique comprime l'estomac, entraînant une dénutrition importante.

Faut-il proposer une double transplantation simultanée ou séquentielle ?

Influence sur la survie des patients

Il est maintenant clairement établi que la fonction rénale avant la transplantation hépatique constitue un facteur prédictif important de la mortalité posttransplantation. De plus, le risque de non-récupération de la fonction rénale a un impact négatif sur la survie et la qualité de vie des patients, ainsi que sur la survie des greffons hépatiques (13). Les données américaines de l'UNOS/OPTN (United Network for Organ Sharing/Organ Procurement and Transplantation Network) ont ainsi mis en évidence que la survie des patients et des greffons hépatiques était meilleure en transplantation simultanée foie-rein qu'en transplantation séquentielle hépatique puis rénale (14).

Conséquences sur la gestion du traitement
immunosuppresseur

Le greffon hépatique a un effet protecteur immunitaire sur le greffon rénal, puisque l'incidence des rejets, aigus et chroniques, est diminuée en cas de transplantation simultanée foie-rein par rapport à une transplantation rénale seule (15). Cette “tolérance” immunitaire semble s'exercer uniquement lorsque les 2 organes proviennent du même donneur et, bien qu'encore inexpliquée, pourrait impliquer l'induction de lymphocytes T régulateurs spécifiques du donneur.

Par ailleurs, la réalisation d'une transplantation séquentielle hépatique puis rénale impose une majoration importante de l'immunosuppression au moment de la transplantation rénale, et augmente le risque de complications infectieuses et tumorales.

Aspects éthiques

En France, les transplantations simultanées foie-rein représentaient, en 2015, 5,5 % des transplantations hépatiques et 2,1 % des transplantations rénales, soit 74 greffes par an. Ce chiffre a augmenté de 80 % entre 2013 et 2015 (rapport annuel de l'Agence de la bio­médecine). Contrairement aux autres greffes combinées, elles ne font plus l'objet d'une priorité régionale en France depuis 2009, car la fonction rénale est prise en compte dans le calcul du score MELD, dont dépend l'attribution du greffon hépatique. Le greffon rénal suit alors automatiquement le greffon hépatique. Ces mesures pénalisent les patients atteints de maladies métaboliques, pour lesquels la prolongation de la durée d'attente est responsable de la progression des atteintes extra-rénales (cardiopathie, neuropathie).

Conclusion

Il est maintenant clairement établi qu'une transplantation simultanée foie-rein améliore la survie des greffons hépatiques et la survie globale des patients, en cas d'insuffisance rénale chronique terminale. Néanmoins, en raison de l'hétérogénéité des indications, le bénéfice attribuable à la transplantation rénale dans chaque cas est inconnu, et difficile à évaluer. Actuellement, la plupart des pratiques restent spécifiques à chaque centre, par manque de recommandations. Dans un contexte de pénurie d'organes, il est nécessaire d'allouer les greffons en justifiant leur utilité, et dans un souci d'équité. L'algorithme que nous précisons (figure) s'appuie sur les recommandations américaines, ainsi que sur les données actuelles de la littérature. La principale difficulté consiste à évaluer la part fonctionnelle attribuable au SHR ; en cas de doute, la réalisation d'une biopsie permet de guider la prise en charge. Toutefois, des études restent nécessaires pour, premièrement, identifier les facteurs de risque de progression d'une maladie rénale chronique après une transplantation hépatique ; deuxièmement, préciser les conséquences de la durée et de la sévérité de l'insuffisance rénale aiguë sur le risque de non-récupération rénale après transplantation hépatique ; troisièmement, évaluer le DFG des patients cirrhotiques au moyen de nouvelles équations, comme le CKD-EPI (Chronic Kidney Disease EPIdemiology collaboration), et, quatrièmement, définir de nouveaux critères d'attribution des greffons pour les patients atteints de maladies métaboliques ou de polykystose hépatorénale.■


FIGURES

Références

1. Brennan TV, Lunsford KE, Vagefi PA et al. Renal outcomes of simultaneous liver-kidney transplantation compared to liver transplant alone for candidates with renal dysfunction. Clin Transplant 2015;29(1):34-43.

2. Nadim MK, Genyk YS, Tokin C et al. Impact of the etiology of acute kidney injury on outcomes following liver transplantation: acute tubular necrosis versus hepatorenal syndrome. Liver Transplant 2012;18(5):539-48.

3. Salerno F, Gerbes A, Ginès P et al. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007;56(9):1310-8.

4. Nadim MK, Sung RS, Davis CL et al. Simultaneous liver-kidney transplantation summit: current state and future directions. Am J Transplant 2012;12(11):2901-8.

5. Charlton MR, Wall WJ, Ojo AO et al. Report of the first international liver transplantation society expert panel consensus conference on renal insufficiency in liver transplantation. Liver Transplant 2009;15(11):S1-34.

6. Eason JD, Gonwa TA, Davis CL et al. Proceedings of Consensus Conference on Simultaneous Liver Kidney Transplantation. Am J Transplant 2008;8(11):2243-51.

7. Davis CL, Feng S, Sung R et al. Simultaneous liver-kidney transplantation: evaluation to decision making. Am J Transplant 2007;7(7):1702-9.

8. Northup PG, Argo CK, Bakhru MR et al. Pretransplant predictors of recovery of renal function after liver transplantation. Liver Transplant 2010;16(4):440-6.

9. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53(3):397-417.

10. Rognant N, Bacchetta J, Dubourg L et al. What is the best alternative to inulin clearance to estimate GFR in patients with decompensated alcoholic cirrhosis? Nephrol Dial Transplant 2010;25(11):3569-75.

11. De Souza V, Hadj-Aissa A, Dolomanova O et al. Creatinine- versus cystatine C-based equations in assessing the renal function of candidates for liver transplantation with cirrhosis. Hepatol 2014;59(4):1522-31.

12. Sharma P, Goodrich NP, Zhang M et al. Short-term pretransplant renal replacement therapy and renal nonrecovery after liver transplantation alone. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8(7):1135-42.

13. Nair S, Verma S, Thuluvath PJ. Pretransplant renal function predicts survival in patients undergoing orthotopic liver transplantation. Hepatol 2002;35(5):1179-85.

14. Martin EF, Huang J, Xiang Q et al. Recipient survival and graft survival are not diminished by simultaneous liver-kidney transplantation. Liver Transplant 2012;18(8):914-29.

15. Creput C, Durrbach A, Samuel D et al. Incidence of renal and liver rejection and patient survival rate following combined liver and kidney transplantation. Am J Transplant 2003;3(3):348-56.

Liens d'interêts

M. Brunel déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

A. Durrbach n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Dr Mélanie BRUNEL

Médecin, Néphrologie, IFRNT, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Antoine DURRBACH

Médecin, Néphrologie, Institut francilien de recherche en néphrologie et transplantation (IFRNT), Hôpital Bicêtre, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Transplantation
thématique(s)
Rein
Mots-clés