Première réunion internationale de consensus sur l'immunosuppression après transplantation hépatique

Il a fallu attendre plus de 30 ans après le début de l'utilisation de la ciclosporine pour se réunir autour d'une table et établir des recommandations internationales sous l'égide d'une société savante l'ILTS (International Liver Transplant Society). Cette réunion de consensus a été organisée par le Pr Michael Charlton (Chicago, États-Unis) (1). Hépatologues, chirurgiens transplanteurs, néphrologues et pharmacologues ont tenté de répondre à 7 questions couvrant l'induction, le rejet aigu, chronique et à médiation humorale, l'immunosuppression chez les patients présentant une insuffisance rénale, atteints d'un cancer ou d'un ­syndrome métabolique, les stratégies de minimisation et la particularité chez l'enfant.

Rejet aigu à médiation cellulaire (RAMC)

Le diagnostic du RAMC doit se fonder sur la biopsie hépatique. Celle-ci doit être reconsidérée en cas de réponse incomplète au traitement. Le traitement du RAMC dépend de la sévérité du rejet déterminée par le degré de l'atteinte hépatique et l'activité histologique :

• le RAMC léger doit être traité par l'augmentation des INC (inhibiteurs de la calcineurine);
• le RAMC modéré à sévère doit être traité par l'augmentation des INC et des bolus i.v. de corticoïdes suivie d'une décroissance progressive des doses de corticoïdes par voie orale;
• en cas de RAMC sévère et de lésions hépatiques sévères associées à une cholestase, un traitement par les anticorps polyclonaux (thymoglobuline) pourrait être considéré en 1re ligne;
• le RAMC corticorésistant doit être traité par les anticorps polyclonaux.

Le diagnostic du rejet chronique repose sur la biopsie et son traitement est difficile: chez les patients sous ciclosporine, celle-ci doit être remplacée par du tacrolimus.Le diagnostic du rejet chronique repose sur la biopsie et son traitement est difficile : chez les patients sous ciclosporine, celle-ci doit être remplacée par du tacrolimus.

Rejet à médiation humorale

Le diagnostic repose sur la biopsie avec des lésions histologiques “classiques”, la présence de C4d, d'anticorps anti-HLA circulants du donneur (DSA (donor specific antibodies)) et l'exclusion de toute autre cause. Le rejet aigu léger doit être traité par des bolus de corticoïdes ; le rejet modéré ou sévère peut être traité par plasmaphérèse et IVig (immunoglobulines polyclonales intraveineuses) associées ou non à une thérapie ciblée comme le rituximab, le bortézomib ou l'éculizumab – à l'instar des études non encore validées en greffe rénale, car l'expérience et les résultats de ce type de traitement après une greffe hépatique sont très limités, voire inconnus.

Immunosuppression et syndrome métabolique

Des recommandations spécifiques d'ordre général étaient élaborées pour les 4 composantes du syndrome métabolique : l'obésité, la dyslipidémie, le diabète et l'HTA. Pour l'imputabilité du traitement immunosuppresseur :

• les corticoïdes comportent un risque important pour les 4 composantes du syndrome métabolique et leur prescription doit être limitée;
• les INC, en plus d'induire indépendamment un risque d'insuffisance rénale, contribuent à l'HTA et à la dyslipidémie;
• les traitements antiprolifératifs (azathioprine et mycophénolate) et les anticorps mono- ou polyclonaux (basiliximab et thymoglobuline) n'ont pas d'impact sur le syndrome métabolique;
• les inhibiteurs de mTOR (par exemple, l'évérolimus) sont associés à une diminution de la prise de poids et à moins d'événements cardiovasculaires et de dyslipidémies. Ils n'induisent pas de diabète et d'HTA.

Immunosuppression en périopératoire pour optimiser la fonction rénale

Un traitement d'induction par un anti-CD25 ou par des anticorps polyclonaux (antithymocytes ou anti­lymphocytes) combinés aux corticoïdes, MMF/MPA (mycophénolate mofétil ou acide mycophénolique) et une introduction retardée des INC sont associés à une meilleure fonction rénale et à un moindre besoin d'épuration rénale qu'un régime à dose standard d'INC. Les inhibiteurs de mTOR doivent être évités au cours du 1^er mois postopératoire.

Stratégies de minimisation de l'immunosuppression

Tous les patients sont considérés comme éligibles à une minimisation à l'exception de ceux qui ont présenté un rejet aigu corticorésistant, ou qui ont été transplantés pour une maladie auto-immune, ou qui ont développé un épisode certain de rejet à médiation humorale.

Les corticoïdes : environ 3 mois après la TH (transplantation hépatique), la plupart des patients doivent être sevrés des corticoïdes. Ceux à haut risque immunologique (par exemple, maladies auto-immunes, rejet corticorésistant) doivent rester sous des doses faibles de corticoïdes sur le long terme ou ceux-ci doivent être remplacés par un médicament antiprolifératif.

Les INC : tous les patients éligibles à une minimisation sont des candidats potentiels à une monothérapie par INC après 3 mois.

Conversion d'une bi- à une monothérapie : chez les patients intolérants à une monothérapie par INC ou à haut risque immunologique, une bithérapie combinant 2 de ces molécules : INC, MMF ou évérolimus doit être envisagée. Généralement après 1 an, une monothérapie par des non-INC pourrait être considérée chez les patients à faible risque immunologique.

Immunosuppression et fonction rénale

Pour évaluer le DFG (calcul du débit de filtration glomérulaire) avant la TH, c'est l'équation MDRD-6 qui est retenue et après le 3^e mois, ce sont les équations MDRD-4, 6 ou le CKD-EPI qui doivent être utilisés. Ces équations doivent être utilisées avec précaution car elles ont tendance à surestimer le DFG. Des mesures additionnelles comme la mesure réelle du DFG doivent être considérées.

Optimiser la fonction rénale durant la période postopératoire précoce : l'introduction 1 mois après la TH de l'évérolimus en combinaison à une faible dose de tacrolimus (résiduelle 5 ng/mL) a pour conséquence une fonction rénale significativement meilleure qu'un régime de tacrolimus à dose standard. Cette stratégie est particulièrement bénéfique chez les patients ayant une IRC (insuffisance rénale chronique) de stade 3 ou plus (DFG < 60 mL/min/1,73 m²).

Optimiser la fonction rénale durant la période tardive (> 1 an) : la minimisation des INC doit être tentée chez les patients atteints d'une IRC. L'effet bénéfique sur la fonction rénale du remplacement par un mTOR au-delà de 1 an n'est pas encore clairement établi, particulièrement dans les IRC de stade 3.

Immunosuppression après double greffe foie + rein

Un traitement d'induction par anticorps polyclonaux doit être considéré chez les patients hyperimmunisés (cross-match positif, taux élevé par MFI d'Ac anti-DSA) pour diminuer le risque du rejet aigu.

Un traitement d'induction peut aussi être recommandé en cas de retard de prise de la fonction du greffon rénal pour différer l'introduction ou diminuer les INC.

Les INC, idéalement le tacrolimus, en combinaison avec les corticoïdes et le mycophénolate sont recommandés en traitement d'entretien.

Immunosuppression et cancer

Carcinome hépatocellulaire (CHC) : à part diminuer globalement l'immunosuppression, la stratégie optimale pour réduire la fréquence et la sévérité de la récidive du CHC, incluant l'utilisation des mTOR, n'est pas encore déterminée.

Cancers cutanés : il est prouvé que le sirolimus réduit le risque de récidive de cancer cutané (sauf pour le mélanome) chez les patients transplantés du rein. On ignore si les mêmes effets se produisent avec l'évéro­limus, qui est approuvé en TH, mais cela semble probable.

Cancers non cutanés et hors CHC : il n'y a pas de preuve directe que les inhibiteurs de mTOR préviennent les autres cancers après TH, mis à part chez les patients développant une tumeur neuroendocrine ou un ­cancer du rein qui peuvent bénéficier d'une immuno­suppression à base d'évérolimus.

Immunosuppression en pédiatrie

Traitement initial et d'entretien : le tacrolimus est l'INC de choix après une TH pédiatrique.

Induction : si un traitement d'induction est utilisé en post-greffe, l'INC peut être retardé typiquement jusqu'à 5 jours. Un traitement d'induction suivi de l'introduction immédiate de l'INC combiné à un médicament anti­prolifératif est nécessaire pour les patients à haut risque immunologique. Les inhibiteurs de mTOR peuvent avoir un intérêt chez les patients transplantés ayant un antécédent de cancer ou qui sont atteints d'un cancer.

Dans la mesure du possible, le traitement d'entretien doit être réalisé avec du tacrolimus en monothérapie sans corticoïdes après la 1^re année, à pondérer avec le risque du rejet.

L'adhésion au traitement immunosuppresseur doit être discutée ouvertement à chaque visite avec le patient et la famille. L'utilisation des nouvelles technologies ou des applications pour fournir des rappels au patient doit être envisagée dans la pratique clinique.

Conclusion

Ces recommandations préconisent certaines stratégies de minimisation et d'individualisation de l'immunosuppression, même si elles ne couvrent pas tous les aspects comme la tolérance, la place des biosimilaires ou des génériques, voire celle des nouvelles molécules en voie de développement. ■