Dossier

Transplantation pulmonaire pour cancer pulmonaire primitif

Mis en ligne le 16/11/2017

Mis à jour le 18/11/2017

Auteurs : Jérôme Le Pavec

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  • Le cancer bronchopulmonaire est un cancer habituellement de mauvais pronostic qui constitue une contre-indication à la transplantation pulmonaire.
  • Toutefois, chez une minorité de malades strictement sélectionnés, porteurs d'un adénocarcinome minime invasif multifocal, la transplantation pulmonaire peut constituer une option pour le traitement de l'insuffisance respiratoire consécutive à la dissémination du cancer. Il convient toutefois de s'assurer de l'absence d'extension de la pathologie néoplasique aux ganglions du thorax ou à distance. Malgré un risque relatif de récidive estimé à 33 à 75 %, la transplantation pulmonaire peut apporter un bénéfice substantiel en survie estimé à 50 % à 5 ans. Lorsque le cancer est découvert sur l'explant, seul les cancers localisés sont associés à une survie acceptable. Toutes les autres formes de cancer bronchopulmonaire doivent constituer une contre-indication à la greffe pulmonaire.

La transplantation pulmonaire constitue le traitement de référence d'une variété de pathologies respiratoires évoluées au stade de l'insuffisance terminale chez des candidats prudemment sélectionnés. Les données annuelles du registre international de transplantation pulmonaire et cardiopulmonaire de 2015 suggèrent que près de 4 000 procédures de transplantation pulmonaires et cardiopulmonaires ont été réalisées en 2014. La médiane de survie après transplantation, toutes indications confondues, est de 5,7 ans, et la médiane de survie des patients survivant plus de 1 an, de 7,9 ans. En plus d'un bénéfice substantiel portant sur la survie, la transplantation pulmonaire apporte un bénéfice en termes de qualité de vie, suggéré par le fait que plus d'un quart des patients transplantés à 3 ans présentent un excellent statut fonctionnel, avec un indice de Karnofsky de 100 % (1). Deux facteurs limitent la réalisation de la transplantation pulmonaire à une plus grande échelle : le nombre réduit de greffons pulmonaires disponibles et le développement de la dysfonction chronique du greffon (DCG). Ce terme recouvre l'ensemble des atteintes du greffon qui concourent à sa perte chronique de fonction, qu'elles soient de nature obstructive, liée à une fibrose des petites voies aériennes et entrant dans le cadre du syndrome de bronchiolite oblitérante, ou restrictive, en rapport avec le développement d'une pneumopathie infiltrante prédominant habituel­lement dans les apex (2). La dysfonction chronique du greffon survient chez environ 50 % des malades sous 5 ans et constitue le principal facteur limitant la survie au-delà de 1 an.

Le cancer bronchopulmonaire est classiquement considéré comme un cancer de mauvais pronostic, particulièrement lorsqu'il est associé à une dissémination ganglionnaire ou à la présence de métastases. Il n'est par ailleurs pas rare que les candidats à la greffe pulmonaire ou les greffons pulmonaires soient exposés à cette problématique (3). Le bilan réalisé avant la greffe chez les futurs receveurs peut permettre la découverte d'un cancer broncho­pulmonaire, qui, classiquement, contre-indique la procédure. Parallèlement, les patients, une fois transplantés, sont exposés à un risque accru de développer une néoplasie, en raison des effets délétères du traitement immunosuppresseur sur les propriétés antitumorales du système immunitaire. La prévalence du cancer est ainsi estimée, respectivement, à 3,7, 16,6 et 29,1 % au bout de 1, 5 et 10 ans après la transplantation pulmonaire, et concerne principalement le développement de cancers cutanés, de lymphomes et de cancers pulmonaires (1). Enfin, outre le développement après la greffe d'un cancer sur le greffon, ces tumeurs peuvent aussi s'être développées chez le donneur et être transmises au moment de la transplantation, ou apparaître de novo sur le poumon natif s'il s'agit d'une transplantation monopulmonaire.

Toutefois, chez une minorité de malades atteints d'un sous-type particulier de cancer pulmonaire, le choix d'une transplantation pulmonaire peut être retenu afin de proposer le traitement de l'insuffisance respiratoire induite par la dissémination strictement intra­pulmonaire du cancer, en s'assurant de l'absence d'extension de la pathologie néoplasique, qu'il s'agisse de métastases à distance ou de dissémination ganglionnaire.

Transplantation pulmonaire pour cancer pulmonaire primitif

Cancer connu avant la transplantation

L'adénocarcinome bronchopulmonaire constitue la forme la plus fréquente de cancer pulmonaire dans le monde ainsi que l'une des premières causes de décès par cancer. Les patients qui ont un antécédent de cancer datant de moins de 2 à 5 ans ne sont habituellement pas éligibles à la transplantation pulmonaire, mais doivent être évalués individuellement en prenant en compte la nature histologique du cancer sous-jacent, le degré d'extension de la pathologie néoplasique et la nature du traitement reçu (4). Pour mémoire, la première indication publiée de transplantation pulmonaire fut, en 1963, un carcinome touchant la bronche souche gauche (5). Quoi qu'il en soit, la présence d'une néoplasie pulmonaire évolutive est considérée chez la plupart des candidats à la greffe comme une contre-indication.

Une exception potentielle à ce dogme concerne la présence d'un cancer multifocal localement avancé, attribué soit à un adénocarcinome in situ (autrefois appelé “carcinome bronchioloalvéolaire”) ou à un adénocarcinome à invasion minime (6). Ce sous-groupe d'adénocarcinomes se caractérise par la prolifération, le long des cloisons alvéolaires, de cellules néoplasiques d'origine glandulaire bien différenciées, respectant par ailleurs l'architecture pulmonaire. La pathologie peut se présenter comme localisée sous la forme d'une opacité circonscrite en verre dépoli ou, parfois, d'opacités nodulaires ou encore sous une forme étendue, multifocale et diffuse impliquant un ou plusieurs lobes de 1 ou des 2 poumons. La forme localisée peut faire envisager une chirurgie de résection pulmonaire circonscrite au segment (segmentectomie) ou au lobe (lobectomie) après que le TEP scan a confirmé l'absence d'invasion, mais cette approche expose hélas fréquemment à un risque de récidive pulmonaire du cancer. Le décès est alors le résultat du développement d'une insuffisance respiratoire hypoxémiante en rapport avec une dissémination pulmonaire du cancer.

Plusieurs essais thérapeutiques de chimiothérapie ont obtenu un bénéfice modeste, avec une survie médiane d'environ 1 an (7, 8). L'utilisation de thérapies ciblées n'a apporté qu'un bénéfice supplémentaire minime (9, 10). La transplantation pulmonaire n'était pas considérée comme une option curatrice chez ces patients selon les recommandations de bonnes pratiques de l'American College of Chest Physicians (11). Toutefois, l'idée selon laquelle le cancer lépidique constitue une cause de mortalité en raison d'un développement longtemps intrapulmonaire a incité dif­férents centres de transplantation à travers le monde à envisager la transplantation pulmonaire comme un moyen d'améliorer la survie et de réduire les symptômes respiratoires (12, 13). Une étude multicentrique de De Perrot et al. réalisée en 2004, incluant 29 procédures pour 24 patients, montre une survie à 5 ans de 39 % pour des patients atteints de cancer (14). Cette survie est moins bonne que celle de patients exempts de pathologie néoplasique et est associée à une récidive de la pathologie cancéreuse de 45 % entre 5 et 49 mois après la transplantation. La survie à 5 ans est meilleure chez 22 patients en stade I par rapport à 14 patients en stade II-III (51 versus 14 %, respectivement). La majorité (88 %) des patients présentant un adénocarcinome in situ avec atteinte multi­focale avaient une meilleure survie, associée à des récidives strictement intrapulmonaires, contrairement aux receveurs ayant d'autres types de carcinomes bronchopulmonaires, qui présentaient pour la plupart une récidive avec atteinte disséminée (14). Dans une autre étude rétrospective, publiée en 2012, Ahmad et al. interrogèrent le registre américain de transplantation concernant les patients transplantés entre 1987 et 2010 pour carcinome bronchioloalvéolaire et d'autres formes de cancer. Vingt-neuf patients furent identifiés, représentant 0,13 % des 21 553 patients transplantés pendant cette période (15). L'extension de la tumeur sur l'explant variait beaucoup, incluant des formes pures de carcinome bronchioloalvéolaire chez 52 % des patients, tandis que 41 % des patients présentaient des tumeurs invasives, et 7 %, des adénocarcinomes purs. La mortalité à 30 jours et à 5 ans était comparable à celle des receveurs transplantés sans cancer. De plus, la présence de métastases ganglionnaires n'était pas corrélée à la survie à long terme chez certains patients. La survie de la totalité du groupe transplanté était considérée comme plus favorable qu'elle ne l'aurait été si le groupe avait été traité par chimiothérapie. Les auteurs concluaient à la nécessité d'études prospectives pour valider le bénéfice de la transplantation comparativement à une prise en charge conventionnelle par chimiothérapie, pour les patients avec carcinome lépidique.

D'autres études monocentriques ont été publiées, montrant une survie similaire avec des taux de récidive du cancer allant de 33 à 75 % (16-18). Ainsi, en s'appuyant sur les résultats décrits ci-dessus, la transplantation pourrait être considérée comme une approche thérapeutique envisageable chez des patients sélectionnés présentant une insuffisance respiratoire consécutive à l'atteinte multifocale d'un cancer lépidique prédominant. Le diagnostic de la pathologie devrait reposer sur une démonstration histologique. L'extension de la pathologie devrait être évaluée de manière rigoureuse par scanner thoracoabdominopelvien et cérébral en plus du TEP scan. Le présence d'adénopathies média­stinales devrait conduire à une exploration par écho­endoscopie par ultrasons (EBUS) ou médiastinoscopie si l'état du patient le permet, afin d'exclure du projet les patients dont l'atteinte dépasse le parenchyme pulmonaire. Une partie de ces examens devraient être renouvelés tous les 3 mois. Certaines équipes recommandent même la réalisation d'une médiastinoscopie avant la transplantation et l'attribution du greffon à un deuxième receveur en cas de présence démontrée d'un carcinome étendu. Dans tous les cas, chaque indication devrait faire l'objet d'une évaluation multidisciplinaire de cancérologie avant d'envisager une inscription sur liste de transplantation. Devant la pénurie de greffons, la question de savoir si ces patients devraient être transplantés de manière traditionnelle ou bénéficier d'un accès prioritaire à la greffe selon des approches de superurgence reste du domaine de l'éthique et alimente toujours le débat.

Par opposition, la transplantation pulmonaire n'apparaît pas comme une bonne option pour les patients qui présentent une autre forme de cancer bronchopulmonaire non carcinologiquement réséquable, ou présentant une fonction respiratoire altérée.

Cancer non connu avant la transplantation

Certaines publications font état d'une survie acceptable pour des patients chez lesquels un cancer de stade I (forme localisée de moins de 3 cm et sans métastase ganglionnaire) est découvert sur l'explant après la transplantation. Les patients qui ont une atteinte plus évoluée ont un risque majeur de récidive métastatique précoce (14). Il est par ailleurs parfaitement admis que les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou de fibrose idiopathique ont un risque élevé de développer un cancer pulmonaire, en raison de leur exposition tabagique passée (19-21). Dans une étude publiée par le groupe de transplantation de Toronto, un cancer inattendu a été découvert chez 13 (1,52 %) des 853 patients transplantés entre 2003 et 2012. L'incidence était plus élevée en cas de fibrose idiopathique (2,8 %) que de BPCO (1,57 %) [22]. Une proportion similaire de cancers inattendus (2 %) était rapportée dans une étude plus ancienne de la Cleveland Clinic Foundation (23). Dans une revue publiée par Olland et al. en 2013, la prévalence de cancers sur explant allait de 0,8 à 2,2 %, la forme la plus fréquente étant l'adénocarcinome (24). La BPCO avec emphysème était l'indication de transplantation la plus fréquente, avec un âge moyen des patients de 56 ans.

Un bilan rigoureux de tous les candidats à la transplantation est absolument nécessaire avant leur inscription sur liste de transplantation (25). Le diagnostic demeure parfois difficile, en particulier lorsqu'il y a une pathologie respiratoire sous-jacente faite d'infiltrats scanographiques étendus ou de nodules d'origine indéterminée. Certaines de ces anomalies sont d'origine inflammatoire ou infectieuse. Le diagnostic de cancer pulmonaire demeure parfois difficile à établir en présence d'une pathologie interstitielle (26). Les biopsies de ces lésions réalisées par des techniques invasives apparaissent parfois hasardeuses chez des patients dont la fonction respiratoire est très altérée, exposés à des pneumothorax. La répétition de l'imagerie thora­cique à intervalles de 3 à 6 mois pourrait constituer une approche adaptée permettant d'évaluer l'évolution de ces lésions. Le TEP scan constitue un examen utile pour la détection des processus néoplasiques, qui est toutefois associé à des faux positifs en rapport avec des lésions inflammatoires (27). Actuellement, l'EBUS radial ou linéaire est la technique d'exploration des lésions pulmonaires ou des adénopathies médiastinales la moins invasive chez les patients à haut risque en raison de la sévérité de leur atteinte respiratoire (28).

Conclusion

La découverte d'un cancer bronchopulmonaire lors du bilan prégreffe doit constituer une contre-indication à la transplantation pulmonaire. Toutefois, cette dernière peut constituer une option thérapeutique pour les patients strictement sélectionnés présentant un adénocarcinome à invasion minime, responsable d'une insuffisance respiratoire terminale et strictement limité aux poumons. Malgré un risque substantiel de récidive estimé à 33 à 75 %, la transplantation pulmonaire peut apporter un bénéfice substantiel de survie estimé à 50 % à 5 ans.

Savoir si tous ces patients doivent être inscrits sur liste de transplantation ou bénéficier d'un accès prioritaire à la transplantation nécessite des études complémentaires. ■

Références

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auteur
Dr Jérôme LE PAVEC
Dr Jérôme LE PAVEC

Médecin
Pneumologie
Centre chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis-Robinson
France
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Transplantation,
Oncologie thoracique
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