Lécanémab : une cascade d’effets sur les biomarqueurs

Après les présentations très attendues sur l’efficacité cognitive et sur les effets indésirables de l’immunothérapie dont tout le monde parle, Randall J. Bateman de Saint-Louis a présenté les effets du lécanémab sur les biomarqueurs. 

Il n’y avait guère de doute depuis la phase II [1] que le lécanémab savait atteindre sa cible. Cela a été démontré à nouveau par une étude ancillaire de l’essai CLARITY portant sur 698 participants (figure 1). Dès le 3^e mois, la charge amyloïde chute de façon drastique chez les patients traités, pour rejoindre des valeurs normales chez la majorité des patients à 18 mois (différence de –59,1 centiloïdes ; IC₉₅ : –62,6 ; –55,6), une ampleur d’effet déjà démontrée avec d’autres immunothérapies [2]. Dans une 2^e étude ancillaire portant sur plus de 200 patients ayant accepté une ponction lombaire à l’inclusion, au 12^e et au 18^e mois de traitement, les biomarqueurs d’amyloïdopathie dans le LCS esquissent une normalisation avec une élévation très significative du peptide Aβ-42 et du ratio Aβ-42/40. Les mêmes résultats sont obtenus sur le dosage plasmatique d’Aβ-42/40 pour l’ensemble de la cohorte. Mais ce n’est pas tout :

le traitement a un effet bénéfique sur une pléiade de biomarqueurs d’aval, à commencer par les biomarqueurs de tauopathie : il existe une diminution très significative de P-Tau 181 dans le LCS et dans le plasma (figure 2). Les résultats en TEP-Tau (utilisant le PI-2620, un radiotraceur spécifique des neurodégénérescences neurofibrillaires) sur 257 patients ayant participé à cette étude ancillaire sont moins démonstratifs, mais il faut reconnaître que la faible évolutivité de la TEP-Tau dans le temps rend difficile la mise en évidence d’un effet dès 18 mois. Il existe néanmoins un effet significatif sur la progression du traceur dans la région temporale interne, qui semble stoppée sous traitement, suggérant que celui-ci agit sur la progression de la pathologie neurofibrillaire dans cette région si critique.

Enfin, si le lécanémab ne semble pas avoir d’effet sur les concentrations de la chaîne légère des neurofilaments, un marqueur non spécifique de neurodégénérescence (un résultat négatif qui sera sans doute commenté), il diminue les concentrations de marqueurs d’activation astrocytaire (GFAP) et de dysfonction synaptique (neurogranine). Ces résultats majeurs sur les biomarqueurs dits d’aval mesurant la pathologie tau et la neurodégénérescence confortent l’hypothèse de la cascade amyloïde, tant débattue après les échecs des essais thérapeutiques précédents, replaçant la pathologie amyloïde, à la faveur d’un essai thérapeutique positif la ciblant directement, au centre de la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer.