Les CAR T allogéniques : ça CALM et c’est PALL la panacée
Les cellules CAR T allogéniques présentent le grand avantage d’être “prêtes à l’emploi” et permettent de dépasser le problème de la qualité des cellules autologues prélevées. Afin de limiter le risque de GVH lié à l’injection de cellules T immunocompétentes HLA incompatibles, il est nécessaire d’éliminer le TCR. Afin d’éviter le rejet, il faut éliminer le système immun du receveur (intensification de la chimiothérapie lymphodéplétante et utilisation de l’anticorps anti-CD52 alemtuzumab, le tout exposant à un risque infectieux accru) ou enlever les molécules HLA de classe I (mais il existe alors un risque de rejet par les cellules NK du receveur).
La cellule UCART19 est une cellule CAR T prête à l’emploi anti-CD19, ayant un signal de costimulation 4-1BB. Elle est TRAC KO (inactivation du TCR pour prévenir la GVH) et CD52 KO (pour les rendre résistantes à l’alemtuzumab). Enfin, elles portent une molécule dite RQR8 de sécurité (système suicide en cas de toxicité par utilisation de rituximab). Deux essais de phase I ont été publiés récemment dans les LAL-B rec/ref de l’adulte (CALM n = 14) et de l’enfant (PALL n = 7) (Benjamin R, Lancet 2020). Les taux de réponse globale sont importants (67 %), et atteignent 82 % après chimiothérapie lymphodéplétante complète par fludarabine, cyclophosphamide et alemtuzumab, mais les réponses sont de courte durée avec une SSP et une SG à 6 mois de 27 % et 55 % respectivement. La persistance des cellules CAR T est courte, avec un pic vers J14 mais une disparition des cellules après J40. Les toxicités sont importantes, avec 91 % de CRS (surtout grade 1-2), 30 % de neurotoxicité (grade 1), 10 % de GVH grade 1, 62 % d’infections de tout type, notamment virales (CMV, EBV, et adénovirus liés à l’immunosuppression induite par l’alemtuzumab surtout), et enfin 32 % de cytopénies prolongées de grade 4. Les réponses non persistantes et les cytopénies prolongées amènent à envisager cette thérapie comme un bridge à l’allogreffe de CSH, ce qui alourdit tout de même la procédure. Au total, cette thérapie est à envisager lorsque les CAR T autologues sont impossibles, avec des taux de réponse primaire encourageants, mais des améliorations sont en cours afin d’en limiter la toxicité et de favoriser leur persistance.
