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LAL T : l’espoir (thérapeutique) fera-t-il vivre ?

D’après Jabbour E et al, abstr . S116 ; Parovichnikova E et al, abstr. EP427 ; Wang X et al, abstr. S115 ; Marchesini M et al, abstr. S111, actualisés

La LAL T n’a pas bénéficié des avancées récentes de l’immunothérapie observées dans la LAL B. Plusieurs communications durant cet EHA suscitent un espoir. 

Une combinaison de vénétoclax (VEN), un anti-BCL-2, de navitoclax (NAV), un autre anti-BCL-2/ BCL -XL/BCL-W, et d’ une chimiothérapie peu intensive ont été administrés par l’équipe du MDACC dans une étude de phase 1 chez 47 patients porteurs de LAL ou d’un lymphome lymphoblastique (LL) de phénotype T (n = 21) mais aussi B (= 25). La moitié a reçu au moins 12 semaines de traitement. La toxicité hématologique et digestive a permis d’établir la dose optimale de NAV à 25-50 mg/j selon le poids, pour 400 mg/j de VEN. Les taux de RC/RCi/RCp sont de 60 %, dont 58 % en MRD négatives, en particulier dans les LAL T immatures de haut risque. La médiane de durée de réponse est de 4,2 mois. Une autre association synergique, décitabine-VEN, a été présentée. Chez un petit nombre de patients, elle a induit une réponse cytologique et/ou moléculaire chez 5 patients en rechute ou résistants : 4 rémissions MRD-négative, 1 MRD-positive. Un patient reste vivant à 6 mois. Signalons « en off » que certaines équipes françaises proposent l’association azacytidine-VEN. 

Les CAR-T sont à ce jour uniquement disponibles pour des hémopathies lymphoïdes B. Un espoir avec des CAR-T pour des LAL-T,des CAR-T cells anti-CD7, TruUCAR™ GC027, dépourvues de fratricidie et de risque de GVHD grâce à l’abolition de l’expression de TCRα et CD7 via le système CRISPR/Cas9. Ils ont été administrés à doses croissantes chez 5 patients en rechute, âgés de 19 à 38 ans, après une chimiothérapie de conditionnement, dans un essai « first-in-man ». Une rémission complète MRD-négative a été obtenue dans 4 cas, confirmée à J28, J61, J118, J161. Un syndrome de relargage de cytokines de grade 3 est survenu chez 4 patients, et une neurotoxicité de grade 4 chez 1 patient. 

Une autre voie encore pour ces LAL-T, le CAD20452, de mécanisme d’action original sur la voie NOTCH1, disponible par voie orale, non cardiotoxique, s’est montré actif et bien toléré chez la souris. 

Nous avons mentionné par ailleurs l’intérêt des ITK dans les LAL T avec fusion ABL, rapporté dans la communication d’A.Moorman (S117).  

Les LAL/LL T en rechute ou réfractaire restent cependant un besoin médical non couvert. De nouvelles propositions pourraient venir du décryptage toujours plus précis de leur pathogénie.  



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