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Pevonedistat : “le futur gagnant” pour une association avec l’azacitidine dans les SMD de haut risque ?

D’après Ades L et al., abstr. S182, actualisé

Dans cette étude, L.Adès et al. rapportent les résultats d’une phase 2 randomisée comparant le pevonedistat + azacitidine (AZA) à l’AZA seul chez des patients atteints de syndromes myélodysplasiques de haut risque (SMD-HR) (n = 67), de leucémies myélomonocytaires chroniques de haut risque (LMMC-HR) (n = 17), ou de leucémies aiguës myéloïdes (LAM) (n = 36) avec une blastose ≤ 30 %.

Le pevonedistat est un inhibiteur de l'enzyme activatrice de NEDD8 qui bloque les modifications de certaines protéines, conduisant à l’apoptose et à la mort cellulaire.

Au total, 120 patients en intention de traiter ont été inclus (n = 58 dans le bras AZA + pevonedistat et n = 62 dans le bras AZA) avec un âge médian de 71 et 74 ans pour chaque bras. L’objectif principal était la survie sans événement (SSE), la survie globale (SG) et les taux de réponse constituant les objectifs secondaires. La SSE médiane, en intention de traitement, est supérieure, sans significativité, dans le bras pevonedistat (21 versus 16,6 mois, HR = 0,665 ; p = 0,076) sans bénéfice sur la survie globale. En s’intéressant aux sous-groupes, la SSE médiane est significativement supérieure chez les patients atteints de SMD-HR pour le bras pevonedistat + AZA (20,2 versus 14,8 mois ; p = 0,045) avec une même tendance non significative dans les LAM (23,6 versus 16,0 mois ; p = 0,081). Le profil de tolérance est satisfaisant et similaire dans les deux bras sans excès de toxicité hématologique dans le bras pevonedistat +AZA (figure). Dans les SMD-HR, le taux de RC est de 51,7 % dans le bras pevonedistat + AZA  versus 26,7 % dans le bras AZA (durée médiane de réponse : 34,6 versus 13,1 mois) avec un taux d’indépendance transfusionnelle de 69,2 % dans le bras pevonedistat + AZA vs 50 % dans le bras AZA.

Même si l’objectif principal n’est pas atteint dans cette étude de phase 2, le bénéfice clinique de pevonedistat est bien réel. La toxicité acceptable permet d’augurer un avenir prometteur. Une étude randomisée de phase 3 a été initiée. Espérons qu’elle fera du pevonedistat, le grand gagnant du binôme tant recherché pour optimiser l’efficacité de l’AZA dans les SMD-HR.

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