L’essai CLL14 du groupe allemand était un essai de phase 3 randomisé comparant en 1ère ligne de traitement l’association obinutuzumab + venetoclax (O-VEN) versus obinutuzumab + chlorambucil (O-CLB) chez des patients avec comorbidités (score CIRS > 6 ou clairance de la créatinine < 70 mL/min). Chaque bras de traitement comportait une durée fixe de traitement (12 cycles) et l’objectif principal était la survie sans progression. Cet essai avait déjà fait l’objet d’une publication (Fischer K et al, NEJM 2019). Pour rappel, 216 patients ont été inclus dans chaque bras avec un âge médian de 71 ans dans le bras O-CLB et 72 ans dans le bras O-VEN. Environ 60% des patients avaient un statut IGVH non muté et 14 % étaient porteurs d’une altération de la voie P53.

Concernant la toxicité, l’actualisation présentée lors de ce congrès n’a pas montré de toxicité inattendue après la période de traitement, sauf, peut-être, une incidence de cancers secondaires qui semble plus élevée (surtout des tumeurs solides) dans le bras O-VEN par rapport au bras O-CLB (6,4 versus 1,9 %). Avec un suivi médian proche de 40 mois, le taux de survie sans progression (SSP) à 3 ans était de 49,5 % dans le bras O-CLB et 81,9 % dans le bras O-VEN (p < 0,0001). Une altération de la voie P53 restait associée à une SSP significativement inférieure dans le bras O-VEN avec un hazard ratio à 3 (p = 0,03). En revanche, il n’a pas été observé de différence significative en termes de SSP dans le bras O-VEN en fonction du statut IGVH (avec des médianes de SSP non atteintes), alors que dans le bras O-CLB la médiane de SSP était de 42,9 mois pour les patients IGVH muté et 23,3 mois pour les patients IGVH non muté (p < 0,001) (figure). Le bénéfice de l’association O-VEN apparaissait aussi en termes de délai jusqu’à instauration d’un nouveau traitement puisqu’à 3 ans, 72,1 % des patients n’étaient pas re-traités dans le bras O-CLB contre 84,5 % dans le bras O-VEN. Enfin, le suivi de la maladie résiduelle (MRD) a également confirmé que la qualité et la profondeur de la réponse étaient supérieures dans le bras O-VEN après 18 mois de suivi avec 47,2 % des patients ayant toujours une MRD < 10-4 contre 7,4 % dans le bras O-CLB. De façon similaire, le délai jusqu’à conversion d’une MRD < 10-4 vers une MRD positive était plus long dans le bras O-VEN. A noter que dans le bras O-VEN, les patients qui ont repositivé leur MRD avaient plus fréquemment une altération de la voie P53, un score CLL-IPI très élevé et un caryotype complexe.

En conclusion, cette actualisation confirme que l’association O-VEN permet d’obtenir une profondeur de réponse supérieure par rapport à une immunochimiothérapie en 1^re ligne chez des patients avec comorbidités et une réponse qui se maintient davantage dans le temps, avec également un bénéfice en SSP obtenu chez des patients avec un statut IGVH muté. Néanmoins, cette qualité de réponse supérieure ne se traduit pas encore par un bénéfice en survie globale.