Est-ce que “the more is better” ?

Le lénalidomide est considéré comme le traitement d’entretien de référence après une autogreffe de cellules souches pour un myélome multiple au diagnostic. Nos collègues américains, qui voient tout en “king size”, ont poussé plus loin le concept, en proposant un traitement d’entretien de type KRD. En effet, dans une étude randomisée après autogreffe, les patients ont été randomisés : soit pour un traitement d’entretien par lénalidomide seul (10 à 15 mg dans le cadre d’un cycle de 28 jours), ou encore pour recevoir du KRD (carfilzomib 36 mg/m², lénalidomide 25 mg/m² et dexaméthasone 20 mg). Dans ce bras KRD, les malades de risque standard cytogénétique qui atteignent une MRD négative au 6^e cycle de KRD sont “switchés” vers un traitement d’entretien par lénalidomide seul (15 mg sur un cycle de 28 jours). Les autres patients ont continué le KRD pour un total de 36 cycles. À l’issue de 36 cycles, tous les groupes passent en traitement d’entretien par lénalidomide seul jusqu’à progression. L’objectif primaire de l’étude était la survie sans progression (PFS) à partir de la randomisation. Les objectifs secondaires incluaient notamment la mesure de la maladie résiduelle à 6 et 12 cycles après entretien. Les résultats montrent, comme attendu (!), une supériorité du taux de patients en MRD négative après 6 cycles dans le bras KRD (44 %) versus 27 % dans le bras lénalidomide seul. Cette différence est moins significative quand on considère l’analyse de la MRD par NGS en utilisant la technologie ClonoSEQ. Ensuite, chez les patients de risque standard, on montre que la PFS est significativement supérieure dans le bras KRD. Enfin, dans le groupe de patients du bras KRD de risque standard mais qui ont atteint une MRD négative au cycle n° 6, là aussi on retrouve une supériorité en matière de PFS pour le groupe ayant reçu KRD puis lénalidomide seul, par rapport au groupe lénalidomide seul. Outre sa complexité, ce protocole ne fait que confirmer que l’ajout de nouvelles drogues en entretien permet à l’évidence d’améliorer le niveau de réponse mais aussi la survie sans progression. Néanmoins, cet objectif, qui n’améliore pas forcément la survie globale et vraisemblablement pas la qualité de vie des malades, nous laisse dubitatifs. En effet, en l’absence d’un avantage en matière de survie globale, le lénalidomide reste le traitement de référence. À l’ère des inductions par des quadruplettes avant autogreffe, la pertinence de ces résultats est peu évidente. Enfin, le traitement des malades de haut risque cytogénétique doit être personnalisé comme on l’a déjà vu dans le cadre des protocoles anglais, allemands et français. Il est d’ailleurs assez impressionnant de constater que, dans cette étude, les malades ont effectué jusqu’à 152 visites à l’hôpital pour les injections intraveineuses dans le bras KRD, et 40 visites dans le groupe qui a reçu seulement 8 cycles de KRD suivis par lénalidomide seul. Le lénalidomide d’entretien devrait rester a priori pendant quelques temps encore !