L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) dans sa forme sévère par déficit en enzyme 21-hydroxylase reste un challenge thérapeutique. Malgré le traitement substitutif par corticostéroïdes (hydrocortisone et fludrocortisone), les patients restent exposés à un risque significatif d’insuffisance surrénalienne aiguë, avec un taux de mortalité 3 fois plus élevé que la population générale au même âge, et ont un risque accru d'infertilité, de complications osseuses, métaboliques et cardiovasculaires. Des nouvelles stratégies thérapeutiques substitutives émergent depuis quelques années, fondées sur l’administration de nouveaux traitements substitutifs plus ciblés ou ayant de plus longues durées d’action (voir brèves associées sur les nouveaux traitements de l’HCS). Néanmoins, l’espoir pour ces patients réside dans la possibilité future d’un traitement curatif. L’équipe de Gary Mansfield développe une stratégie de thérapie génique basée sur l'utilisation de virus adéno-associé AAV5 (BBP-631) afin d’introduire une copie fonctionnelle du gène CYP21A2 dans les cellules corticosurrénaliennes des patients.

Les chercheurs ont utilisé ce vecteur in vivo chez des singes cynomolgus avec des doses intraveineuses croissantes de BBP-631. L’expression de l'ARNm du gène CYP21A2 humain et des copies du génome du vecteur viral ont été mesurées dans les glandes surrénales et d'autres tissus périphériques, 4 à 12 semaines après le traitement. Les chercheurs ont observé une persistance de l’expression du gène fonctionnel de façon durable au sein de la corticosurrénale jusqu’à 24 semaines après le traitement, et de façon dose-dépendante. Aucun effet indésirable n'a été détecté chez les animaux traités. Ces données, combinées aux données d'efficacité du BBP-631 et d’autres AAV dans un modèle de souris Cyp21-/- (Perdomini et al., Gene Ther 2017 ; Markmann et al., Hum Gene Ther 2018), ouvrent la possibilité de thérapeutiques futures chez les patients. Allez, plus qu’une paire de bases !