Un antagoniste de l’IL-4Rα par voie inhalée dans l’asthme ?

L’IL-4 et l’IL-13 sont des interleukines impliquées dans l’asthme et qui se fixent sur la sous-unité α du récepteur de l’IL-4 (IL-4R α). Le dupilumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-IL-4R α qui a montré son efficacité et qui a récemment été approuvé dans la prise en charge de l’asthme sévère. Les études ont montré qu’il réduisait le taux de FeNO dès la 4^e semaine chez les patients atteints d’asthme modéré à sévère.

L’AZD1402/PRS-060 est une nouvelle molécule inhalée Anticaline® qui antagonise de façon sélective l’IL-4R α. Il inhibe l’action pro-inflammatoire de l‘IL-4 et de l’IL-13.

Cette étude de phase I en aveugle évalue, chez le patient atteint d’asthme léger ayant un FeNO > 35 ppb, la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et les cibles pulmonaires et systémiques de cette nouvelle molécule.

Les effets pulmonaires étaient jugés sur la variation du FeNO par rapport à sa valeur initiale. L’activité systémique était évaluée ex vivo par l’inhibition de la phosphorylation du facteur de transcription STAT6 stimulée par IL-4 dans le sang.

42  patients ont été inclus, 30 randomisés dans le bras traité, 12 dans le groupe placebo. Le FeNO à l’inclusion était à 61,2 (28-122) ppb dans le groupe placebo et à 81,7 (32-178) ppb dans le groupe traité.

Le traitement était administré par voie inhalée (nébuliseur) avec des doses entre 2 et 60 mg à raison de 2 fois par jour pendant 9 jours et 1 dose le 10^e jour.

La molécule a été bien tolérée, aucun événement indésirable grave n’est survenu. Il y avait une disponibilité sanguine croissante de la molécule parallèlement à l’augmentation de dose.

Le FeNO diminuait (≥ 4 %) de façon significative à toutes les doses d’exposition par rapport à sa valeur initiale (tableau 1). L’inhibition de la phosphorylation de STAT6 dans le sang était dose-dépendante. Une inhibition quasi complète était observée à la dose de 60 mg x 2/j.

L’AZD1402/PRS-060 paraît bien tolérée. Il permet une réduction significative du FeNO dès une faible dose et un effet systémique qui est dose-dépendant. Ces résultats sont encourageants et permettent donc d’envisager un traitement inhalé par antagoniste de l’IL-4R α dans l’asthme, avec probablement des études de phase II à venir pour répondre à des critères plus cliniques tels que le contrôle de l’asthme et la survenue des exacerbations.