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Un antagoniste de l’IL-4Rα par voie inhalée dans l’asthme ?
L’IL-4 et l’IL-13 sont des interleukines impliquées dans l’asthme et qui se fixent sur la sous-unité α du récepteur de l’IL-4 (IL-4R α). Le dupilumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-IL-4R α qui a montré son efficacité et qui a récemment été approuvé dans la prise en charge de l’asthme sévère. Les études ont montré qu’il réduisait le taux de FeNO dès la 4e semaine chez les patients atteints d’asthme modéré à sévère.
L’AZD1402/PRS-060 est une nouvelle molécule inhalée Anticaline® qui antagonise de façon sélective l’IL-4R α. Il inhibe l’action pro-inflammatoire de l‘IL-4 et de l’IL-13.
Cette étude de phase I en aveugle évalue, chez le patient atteint d’asthme léger ayant un FeNO > 35 ppb, la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et les cibles pulmonaires et systémiques de cette nouvelle molécule.
Les effets pulmonaires étaient jugés sur la variation du FeNO par rapport à sa valeur initiale. L’activité systémique était évaluée ex vivo par l’inhibition de la phosphorylation du facteur de transcription STAT6 stimulée par IL-4 dans le sang.
42 patients ont été inclus, 30 randomisés dans le bras traité, 12 dans le groupe placebo. Le FeNO à l’inclusion était à 61,2 (28-122) ppb dans le groupe placebo et à 81,7 (32-178) ppb dans le groupe traité.
Le traitement était administré par voie inhalée (nébuliseur) avec des doses entre 2 et 60 mg à raison de 2 fois par jour pendant 9 jours et 1 dose le 10e jour.
La molécule a été bien tolérée, aucun événement indésirable grave n’est survenu. Il y avait une disponibilité sanguine croissante de la molécule parallèlement à l’augmentation de dose.
Le FeNO diminuait (≥ 4 %) de façon significative à toutes les doses d’exposition par rapport à sa valeur initiale (tableau 1). L’inhibition de la phosphorylation de STAT6 dans le sang était dose-dépendante. Une inhibition quasi complète était observée à la dose de 60 mg x 2/j.
L’AZD1402/PRS-060 paraît bien tolérée. Il permet une réduction significative du FeNO dès une faible dose et un effet systémique qui est dose-dépendant. Ces résultats sont encourageants et permettent donc d’envisager un traitement inhalé par antagoniste de l’IL-4R α dans l’asthme, avec probablement des études de phase II à venir pour répondre à des critères plus cliniques tels que le contrôle de l’asthme et la survenue des exacerbations.
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