Étude de phase II de l’inhibiteur oral de HIF-2α MK-6482 pour le carcinome rénal à cellules claires associé à la maladie de von Hippel-Lindau

La maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est un syndrome familial de prédisposition aux cancers associé à des tumeurs malignes ou bénignes, surtout des hémangioblastomes rétiniens, cérébelleux, de la moelle épinière et des carcinomes à cellules claires et phéochromocytomes.

L'inactivation du gène VHL entraîne une stabilisation et une accumulation aberrante de HIF-2α. Le MK-6482, un puissant inhibiteur sélectif de HIF-2α, a montré une efficacité et une tolérance favorable dans le carcinome rénal à cellules claires (RCC) avancé.

Une étude de phase II a évalué l’efficacité du MK-6482 à la dose de 120 mg/j per os chez 61 patients atteints d’une maladie de VHL confirmée sur le plan génétique avec une tumeur maligne rénale en place non métastatique, naïve de tout traitement au préalable. La plupart des patients avaient des lésions sur d’autres organes : pancréatiques (100 %), hémangioblastomes de la moelle épinière (70,5 %) et rétiniennes (26,2 %). Le taux de réponse objective sur les tumeurs malignes rénales était de 36,1 % avec un bénéfice clinique de 91,8 %. La durée de réponse n’est pas atteinte (11,9-62,3 semaines) et la SSP à 52 semaines est de 98,3 %. Le taux de réponse objective sur les lésions pancréatiques est de 63,9 % et sur les hémangioblastomes de la moelle épinière, de 30,2 %. Le bénéfice clinique sur le plan rétinien est de 93,8 %. Pratiquement aucune progression n’a été notée quel que soit le site tumoral. Les toxicités de grade 3-4 étaient de 13,1 % et la principale toxicité en relation avec le blocage de HIF était l’anémie tous grades confondus rapportée chez 90,2 % des patients (grade 3 : 6,6 %). 

Cette molécule semble très intéressante dans la maladie de VHL et dans le cancer du rein métastatique. Son profil de tolérance est acceptable. Une étude de phase III évaluant l’efficacité du MK-6482 dans le cancer du rein métastatique est en cours en 3^e ligne post-immunothérapie et ITK comparé à l’évérolimus (MK-6482-005). Le seul point négatif de cette étude de phase III est le bras comparateur, le MK-6482 ayant dû être comparé à un ITK au choix de l’investigateur. À triompher sans gloire, on gagne sans mérite ! À suivre.