IPATENTIAL 150 : inhibition d’AKT dans le CPRC métastatique, oui mais pour qui et à quel prix ?

Le cancer de la prostate est une maladie hétérogène sur le plan moléculaire, avec 40 à 50 % de perte de PTEN, induisant une hyperactivation de la voie PI3K/AKT, un mauvais pronostic et une sensibilité diminuée au blocage du récepteur aux androgènes (RA).

L’inhibition d’AKT par l’ipatasertib (IPA) pourrait non seulement cibler cette voie, mais également majorer l’efficacité du blocage combiné du RA. 

IPATENTIAL 150 est une étude de phase III réalisée chez des patients atteints d’un CPRCm peu ou pas symptomatiques, randomisés en 1^re ligne entre un bras IPA 400 mg/j + abiratérone (ABI) et un bras placebo (PBO) + ABI, avec une stratification selon plusieurs facteurs, dont le statut PTEN en immunohistochimie (IHC) et l’utilisation de docétaxel au stade hormonosensible.

Le plan statistique a été construit selon un schéma hiérarchisé :

• Objectif principal (1) : SSP radiologique (SSPr) chez les patients avec perte de PTEN en IHC (PTEN–),  α = 0,05.

• Objectif principal (2) : SSPr dans la population en ITT, α = 0,01.

• Objectif secondaire (3) : survie globale (SG) chez les patients PTEN–, α = 0,05 ou 0,04 (selon résultat de SSPr en ITT).

• Objectif secondaire (4) : SG dans la population en ITT, α = 0,05 ou 0,04. 

• Autres objectifs secondaires, dont le taux de réponse (ORR) et la SSPr chez les patients avec une perte de PTEN définie en NGS.

Parmi les 1 101 patients inclus, 47 % (n = 521) étaient PTEN– en IHC.

Les caractéristiques étaient équilibrées entre les 2 groupes dans la population en ITT ou PTEN– avec environ 18 % de patients ayant reçu un traitement antérieur par taxane et 12 % de métastases viscérales. 

• Objectif (1) : la SSPr chez les patients PTEN– était significativement améliorée dans le bras IPA + ABI versus PBO + ABI, mais ce résultat est peu pertinent cliniquement avec un allongement de 2 mois (figure 1)

• Objectif (2) : pas d’amélioration significative de la SSPr dans la population en ITT : 19,2 mois IPA + ABI versus 16,6 mois PBO + ABI (HR = 0,84 ; IC₉₅ : 0,71-0,99 ; p = 0,043) (donc supérieur à la limite définie de 0,01)

• Objectifs (3) et (4) : les données de SG restent immatures en l’absence d’événements suffisants, sans qu’il ne se dessine clairement de bénéfice pour l’instant

Concernant l’ORR, on note une meilleure réponse dans le bras IPA + ABI versus PBO + ABI chez les patients PTEN– (61 versus 39 %, dont 19 versus 6 % de réponse complète) et en ITT (61 versus 44 %, dont 18 versus 9 % de réponse complète).

On observe également une amélioration du temps jusqu’à progression du PSA chez les patients PTEN– et en ITT, mais pas de différence concernant le temps jusqu’à progression de la douleur ou le temps jusqu’à l'instauration d’une chimiothérapie.

L’analyse la plus intéressante est celle de la SSPr chez les patients avec perte de PTEN définie en NGS, avec une amélioration de presque 5 mois (figure 2).

70 % des patients ont présenté une toxicité de grade 3-4 avec IPA + ABI versus 39 % avec PBO + ABI. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents avec l’IPA étaient la survenue d’un rash, les diarrhées, l’hyperglycémie et la cytolyse. Notons la survenue de 4,4 versus 3,7 % de décès toxiques. La dose d’IPA était plus fréquemment diminuée (40 %) ou le traitement stoppé (21 %) qu’avec PBO + ABI (6,2 et 5,1 %).

L’étude est positive, même si la toxicité de l’IPA et la faible amplitude du bénéfice observé rendent difficile toute extrapolation pour l’instant.

Ce qui est sûr, c’est que l’IHC n’est pas suffisante pour détecter la perte de PTEN et que l’analyse NGS, au mieux combinée à d’autres biomarqueurs, pourra aider à sélectionner les bons candidats.