Nivolumab + ipilimumab dans le mésothéliome pleural malin non résécable : résultats à 3 ans de l’essai de phase III CheckMate 743

Il y a 1 an, lors de la session présidentielle du WCLC, Paul Baas avait présenté les premiers résultats de l’essai CheckMate 743. Cette étude de phase III randomisée comparait une double immunothérapie associant le nivolumab et l’ipilimumab à une chimiothérapie conventionnelle (sel de platine et pémétrexed) chez 605 patients souffrant de mésothéliome pleural malin non résécable, en situation de première ligne thérapeutique. L’objectif principal avait été atteint, avec un allongement statistiquement significatif, et cliniquement pertinent, de la survie globale chez les patients traités par la combinaison d’immunothérapie.
Au cours de ce congrès de l’ESMO, Solange Peters a présenté une mise à jour des résultats de cet essai, après désormais un suivi minimal de 3 ans pour tous les patients randomisés.
Concernant le critère de jugement principal, il existe toujours une supériorité du doublet d’immunothérapie en termes de survie globale, avec un HR à 0,73 (0,61-0,87) et une médiane à 18,1 mois (contre 14,1 mois chez les patients traités par chimiothérapie). Le taux de survie à 3 ans était de 23 % dans le bras immunothérapie versus 15 % dans le bras chimiothérapie.
L’ensemble des sous-groupes semblent toujours tirer bénéfice de l’immunothérapie. L’ampleur du bénéfice reste beaucoup plus marquée chez les patients avec un sous-type histologique non épithélioïde, ce qui s’explique par une moindre efficacité de la chimiothérapie dans cette situation, alors que les performances de l’immunothérapie ne paraissent pas être influencées par le type histologique.
Autre point intéressant, les courbes de survie sans progression se croisent toujours aux alentours de 8 mois, avec un avantage initial pour la chimiothérapie, puis une supériorité de la double immunothérapie, s’expliquant notamment par une durée de réponse nettement plus importante. Cette observation souligne combien il est crucial d’identifier des biomarqueurs prédictifs de l’efficacité du traitement.
À titre exploratoire, plusieurs biomarqueurs candidats ont été testés dans cette étude CheckMate 743 : le niveau d’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales, la charge mutationnelle dans le tissu tumoral, le score LIPI (taux de LDH et ratio neutrophiles/lymphocytes dans le sang) et, enfin, une signature inflammatoire basée sur l’expression de 4 gènes (CD8A, STAT1, LAG3, PD-L1) évaluée par séquençage de l’ARN sur environ la moitié des échantillons tumoraux (inclus en paraffine). Seule la signature inflammatoire semble capable de prédire l’efficacité de l’immunothérapie avec une survie à 3 ans de 35 % chez les patients avec un score élevé (supérieur à la médiane) contre 15 % chez les patients avec un score bas. Cette signature paraît réellement prédictive et non simplement pronostique, dans la mesure où elle ne semble pas corrélée à l’efficacité de la chimiothérapie. Elle pourrait donc s’avérer être un biomarqueur pertinent dans le futur.
Enfin, les résultats de toxicité restent globalement identiques à ceux de la présentation initiale de l’étude CheckMate 743. Les auteurs se sont néanmoins intéressés davantage cette fois-ci aux patients qui avaient dû interrompre la double immunothérapie en raison d’une toxicité inacceptable. L’analyse post hoc de ces patients suggère que l’arrêt du traitement n’aurait pas nécessairement un impact négatif sur son efficacité : la survie à 3 ans est de 37 % (23 % chez l’ensemble des patients traités par immunothérapie). Les deux tiers de ces patients étaient en réponse partielle et cette réponse durait 20 mois (en médiane) après l’arrêt du traitement. Un tiers des patients répondeurs étaient toujours en réponse plus de 3 ans après l’interruption de l’immunothérapie.
En conclusion, les résultats à 3 ans de l’essai CheckMate 743 confortent la position du doublet d’immunothérapie nivolumab + ipilimumab en tant que standard thérapeutique pour le traitement de 1^re ligne du mésothéliome pleural malin non résécable. L’identification de biomarqueurs prédictifs demeure une nécessité dans ce contexte et la signature inflammatoire, fondée sur l’expression de 4 gènes, apparaît aujourd’hui comme un candidat sérieux, et donc à suivre.

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