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9éme séminaire de la SFMNB : médecine nucléaire et cancérologie

Mis en ligne le 01/10/1998

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A C T U A L I T É 192 La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998 e but de ce 9 e séminaire annuel, organisé par le Pr Serge Askienazy sous l’égide de la Société Française de Médecine Nucléaire et de Biophysique du 25 au 31 janvier 1998, était d’aborder, dans l’esprit de confrontation entre cliniciens et médecins nucléaires qui préside traditionnel-lement à cette manifestation, les apports actuels de la méde-cine nucléaire à la cancérologie, tant dans le domaine dia-gnostique qu’en thérapeutique. L’ambiance a été, comme chaque année, excellente et très conviviale, permettant une information et des échanges d’idées unanimement ressentis comme très fructueux et enrichissants : pour tous les partici-pants, “Serre-Che 98” a été un grand cru. La médecine nucléaire est impliquée en cancérologie à la fois pour le diagnostic et, de plus en plus, pour le traitement. En effet, les molécules ayant un tropisme tumoral peuvent être marquées soit par des émetteurs ??pour le diagnostic, soit par des émetteurs d’électrons Auger ou ß – (et à l’avenir des émet-teurs ?) pour la radiothérapie interne. Le développement de la médecine nucléaire doit beaucoup aux progrès de l’appareilla-ge et de l’informatique, ainsi qu’aux nouvelles méthodes de reconstruction et de traitement des images, mais les avancées de la chimie contribuent également beaucoup à l’essor actuel de la discipline, notamment dans le champ de l’oncologie. m Les radiopharmaceutiques en cancérologie, encore surtout utilisés pour la détection des tumeurs, le seront de plus en plus pour la caractérisation tumorale. La détection (soit l’affirmation de la présence d’un cancer) repose sur la mise en évidence, au moyen d’une molécule marquée appropriée, de caractéristiques biochimiques ou fonctionnelles spécifiques, soit des cellules tumorales elles-mêmes, soit de la réaction de l’organisme à la présence d’une tumeur (cas de la scintigraphie osseuse). En cela, la médecine nucléaire se différencie radicalement de l’approche morphologique, qui est celle, notamment, des explorations radiologiques, échographiques et de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), même si, avec cette dernière, des applica-tions fonctionnelles prometteuses sont envisagées. La détection scintigraphique des tumeurs est avant tout utile pour l’évaluation de la maladie résiduelle et le dépistage précoce des récidives, deux aspects qui résultent de la non-guérison après traitement malgré une apparente rémission complète de la maladie. La médecine nucléaire contribue également, dans certains cas, au bilan d’extension (recherche de métastases occultes). Les caractéristiques ciblées sont l’expression de récepteurs, d’antigènes dits “tumoraux”, de processus biochimiques (ddp transmembranaire…), et de propriétés métaboliques. Les radiopharmaceutiques qui permettent ce ciblage spécifique des tumeurs permettent donc une caractérisation tumorale plus ou moins fine, en phase avec l’évolution actuelle de la cancérolo-gie, qui repose sur les progrès des connaissances en biologie cellulaire et de la compréhension des processus de carcinogenèse. La caractérisation d’une tumeur en pratique oncologique va bien au-delà de la simple affirmation de la malignité. Elle per-met d’envisager de façon rationnelle et adaptée le traitement, en s’appuyant sur des notions telles que pouvoir de proliféra-tion, chimiosensibilité, radiosensibilité, agressivité et pouvoir métastasiant, degré de différenciation, statut hormonal, et, plus largement, expression de récepteurs (hormonaux, mais aussi, pour les cytokines, les facteurs de croissance…), expression d’antigènes, viabilité cellulaire, état métabolique, expression d’oncogènes et d’anti-oncogènes. L’étude de ces paramètres passe le plus souvent par des méthodes d’analyse tissulaire, qui nécessitent de disposer d’un prélèvement biopsique ou chi-rurgical : immunohistochimie, études de récepteurs et de biolo-gie moléculaire, dosages d’enzymes… Les méthodes scintigra-phiques d’investigation in vivo permettent de surveiller ces différents paramètres de façon non invasive ; elles ont en outre l’avantage de permettre l’analyse simultanée de toutes les localisations tumorales chez un patient. m Ces méthodes scintigraphiques sont fondées sur l’utilisa-tion de radiopharmaceutiques qui s’accumulent préférentielle-ment, après injection intraveineuse, sur ou dans les cellules tumorales. Toutes les molécules utilisées en diagnostic peuvent a priori, et en première approche, avoir un intérêt en radiothé-rapie interne si l’on est capable de les marquer par des émet-teurs d’électrons (ß – , mais également Auger…). Il y a toutefois quelques nuances importantes : alors qu’en diagnostic il suffit d’avoir un contraste suffisant, c’est-à-dire un rapport de fixa-tion du traceur tumeur/tissus sains élevé, pour obtenir une image scintigraphique de la tumeur, les conditions sont plus exigeantes en thérapie : il faut à la fois obtenir une fixation éle-vée dans le tissu tumoral, et minimiser l’activité dans les tissus sains. Du point de vue du radiopharmaceutique, cela impose des contraintes supplémentaires (clairance rapide, etc.) ; de plus, le marquage doit être particulièrement stable in vivo. Enfin, la destinée du radio-élément après catabolisme du traceur est une donnée essentielle pour la dosimétrie des tissus sains. 9 e séminaire de la SFMNB : médecine nucléaire et cancérologie Serre-Chevalier, 25-31 janvier 1998 L m Ces aspects modernes de l’oncologie nucléaire ont été largement exposés et discutés au cours de ce séminaire qui ras-semblait des spécialistes de médecine nucléaire et des clini-ciens. Le champ pathologique évoqué était large, avec des ses-sions consacrées aux cancers bronchiques, au cancer du sein, au cancer de la prostate, au cancer de l’ovaire, aux cancers digestifs, aux lymphomes, et aux tumeurs neuro-endocrines. Certains points forts du développement actuel de l’oncologie nucléaire ont été évoqués dans plusieurs sessions, notamment l’utilisation du fluoro-déoxy-D-glucose marqué au fluor 18. Des exposés préliminaires ont rappelé les données actuelles et les enjeux du débat : les aspects modernes de la prise en charge de la maladie cancéreuse ont été passés en revue par Cl. Maylin (Paris), qui a insisté sur le développement et le foison-nement des techniques, et l’impérieuse nécessité qui en résulte d’élaborer des stratégies diagnostiques et thérapeutiques dans le cadre de protocoles rigoureux et validés. Il a également abordé les conséquences éthiques et économiques qui en découlent obligatoirement. Les problèmes particuliers posés par les sujets âgés ont été développés par A. Thyss (Nice), qui a montré qu’il n’y a pas de “particularité” en matière de cancer chez le sujet âgé qui, souvent, doit être pris en charge comme tout patient ; ceci est particulièrement avéré pour les tech-niques de médecine nucléaire, comme la suite des exposés l’a montré. E. de Kerviler (Paris) a analysé les aspects modernes de l’imagerie radiologique appliquée au cancer. J.L. Moretti (Bobigny) a ensuite présenté les atouts actuels de la médecine nucléaire ; à côté du développement de l’appareillage de détec-tion (gamma-caméras, caméras à positons, informatique), de nombreux radiopharmaceutiques à tropisme tumoral sont récemment apparus tandis que d’autres sont en développement : molécules technétiées comme dans Cardiolite ® et Myoview ® , agonistes de récepteurs comme dans Octreoscan ® , anticorps, fluoro-déoxy-glucose, peptides… m La tomographie par émission de positons (TEP) utilisant le fluoro-déoxy-D-glucose marqué au fluor 18 (FDG), tech-nique très prometteuse qui connaît un essor spectaculaire en cancérologie, a été l’un des fils conducteurs marquants de ce séminaire. P. Rigo, du CHU de Liège, en a fait une revue très appréciée à partir de la littérature et de son expérience person-nelle portant sur 5 000 patients. Le FDG s’accumule dans les tumeurs en raison de l’hyperconsommation de glucose qui caractérise la plupart des cellules cancéreuses. En effet, ce tra-ceur rentre dans les cellules comme le glucose (en empruntant les mêmes transporteurs de diffusion facilitée), est phosphorylé sur le carbone 6 (ce qui l’empêche de ressortir de la cellule), mais ne peut pas subir les étapes suivantes de la glycolyse : il s’accumule donc dans les cellules au prorata de la consomma-tion de glucose, et marque ainsi préférentiellement le tissu tumoral. Son intérêt clinique, d’une façon générale, apparaît pour le diagnostic de malignité d’une lésion isolée, pour le bilan d’extension (recherche de métastases ganglionnaires et à distance), pour apprécier la réponse à la chimiothérapie et à la radiothérapie, et enfin pour l’évaluation des masses résiduelles et la détection des récidives. Les indications actuellement reconnues concernent les cancers bronchiques et les cancers colorectaux, et, de façon plus discutée, les cancers du sein, les mélanomes, les lymphomes, les cancers ovariens, du testicule et de la vessie ainsi que les sarcomes. m La détection du “ganglion sentinelle” a également fait l’objet d’un intéressant débat. Rappelons-en le principe : certaines tumeurs (en pratique les cancers du sein et les méla-nomes) ont un drainage lymphatique qui passe toujours par un premier relais ganglionnaire appelé “ganglion sentinelle”, dont l’étude histologique est suffisante pour apprécier l’envahisse-ment ganglionnaire : son atteinte impose le curage, tandis que son caractère indemne garantit l’absence d’extension lympha-tique. L’étude anatomopathologique du ganglion sentinelle permet donc de sélectionner les indications de curage ; encore faut-il pouvoir le repérer. Ce repérage repose sur l’utilisation d’un traceur injecté en péri- (et non en intra-) tumoral, et dont la migration se fait dans un premier temps vers le premier relais qui sera visualisé isolément en peropératoire. Le traceur utilisé est soit un colorant (le repérage est alors visuel), soit un colloïde radioactif (le repérage nécessite alors une sonde ??por-table permettant des comptages de radioactivité peropéra-toires). C’est bien entendu cette dernière approche, qui a en outre l’avantage de permettre la réalisation d’images scintigra-phiques entre l’injection et l’intervention, qui concerne la médecine nucléaire et dont il a été question à propos des deux indications qui font actuellement l’objet de protocoles d’éva-luation, à savoir le cancer du sein et le mélanome. m La première session consacrée à la pathologie pulmonaire a été l’occasion de rappeler les problèmes actuels posés par les nodules pulmonaires, d’une part, la prise en charge des cancers bronchiques, d’autre part, à travers deux exposés de F. Vaylet (Clamart). Les nodules pulmonaires isolés sont fréquents (25 000 cas par an en France), et la difficulté, une fois qu’ils sont détectés, est à la fois d’en affirmer le caractère unique, et d’en préciser la nature maligne ou non. Malgré la pertinence de l’analyse cli-nique et les progrès des techniques morphologiques, il est sou-vent indispensable, compte tenu de la diversité des étiologies bénignes et du risque de laisser évoluer un cancer, de recourir à la biopsie. Lorsque celle-ci n’est pas réalisable par voie endo-scopique, un abord chirurgical est indispensable. La TEP utili-sant le 18 F-FDG s’avérera peut-être un outil efficace pour limiter le nombre de thoracotomies, si les résultats présentés par P. Rigo se confirment : cet examen connaît très peu de faux négatifs en cas de lésion maligne, ce qui lui donne une excel-lente valeur prédictive négative. Le cancer bronchique, dont l’incidence augmente, et qui est la première cause de décès par cancer chez l’homme, pose avant tout la question du diagnostic d’opérabilité, lié à une évaluation précise de l’envahissement médiastinal ganglionnaire et de contiguïté (tumeurs T3/T4 et N2/N3 définissant les stades IIIA et IIIB), et de métastases à distance. En complément des moyens actuels, très insuffisants car reposant sur des critères imparfaits (taille des ganglions), la TEP-FDG semble apporter un progrès considérable, qui devrait contribuer à limiter le nombre de médiastinoscopies et de thoracotomies infruc-193 La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998 tueuses. L’exploration du corps entier permet en effet de préciser l’atteinte médiastinale avec des performances meilleures que la tomodensitométrie, et de détecter d’éventuelles métastases hépatiques ou osseuses, de même que des localisations du pou-mon controlatéral. m Dans la session consacrée au cancer du sein, ont été envi-sagées les réponses que peut apporter la médecine nucléaire aux problèmes actuels posés par cette pathologie, qui ont été présentés par P. Bey (Nancy) et Cl. Maylin (Paris). Ce cancer pose un très sérieux problème de santé publique du fait de l’augmentation de son incidence (+ 76 % entre 1975 et 1995 en France, où l’on est passé de 19 000 à 33 500 cas), en partie liée au dépistage mammographique. Il est clair que la survie est d’autant meilleure que la tumeur est localisée (stades N0 M0) et de petite taille, inférieure à 2 cm (tumeurs T1). C’est pourquoi l’accent est mis sur l’amélioration du dépistage pré-coce et l’importance de l’envahissement ganglionnaire. La mammoscintigraphie au méthoxy-isobutyl-isonitrile (MIBI) marqué au technétium 99m (Cardiolite ® ), radiopharmaceutique qui se fixe préférentiellement dans les cellules tumorales en raison de leur ddp membranaire et mitochondriale élevée, est actuellement proposée en évaluation pour le dépistage et l’éva-luation ganglionnaire des tumeurs malignes du sein ; C. Corone (Saint-Cloud) a présenté une revue détaillée des résultats actuels et des études en cours. Il en ressort que cette méthode n’est pas suffisamment sensible et spécifique pour en faire un examen de dépistage de masse, mais peut s’avérer très utile dans les cas où la mammographie est d’interprétation difficile (seins très denses, seins opérés ou irradiés, présence d’une pro-thèse) et la biopsie difficilement réalisable ou non concluante. Elle est également efficace pour détecter les secondes lésions homo- ou controlatérales. À l’inverse, l’évaluation ganglion-naire par cette méthode n’est pas assez performante pour éviter le curage chirurgical, son seul intérêt de ce point de vue étant la visualisation éventuelle d’une atteinte de la chaîne mammaire interne. Il semble en revanche que, sous réserve d’un protocole parfai-tement optimisé, la technique du ganglion sentinelle soit un réel progrès pouvant, à terme, permettre d’éviter bon nombre de curages sans pénaliser les patientes : J.Y. Bobin (Lyon) a fait un plaidoyer remarqué dans ce sens, en s’appuyant sur sa longue pratique de la méthode. Il s’agit donc d’une technique prometteuse, toutefois encore en cours de validation, et surtout pour laquelle la supériorité des traceurs radioactifs par rapport aux colorants reste à démontrer. La surveillance post-thérapeutique est une autre préoccupation en cancérologie du sein ; en l’absence de symptômes, la sur-veillance systématique doit être limitée (hors les essais théra-peutiques) à la recherche d’une évolution locorégionale, seule accessible à un traitement curatif. Le dosage du CA 15-3 et la scintigraphie osseuse, pour ne citer que les examens qui concernent la médecine nucléaire, ne sont donc pas justifiés en l’absence de signes d’appel. Enfin, la question du traitement des métastases, notamment osseuses, a été abordée ; dans ce domaine, les radiopharmaceu-tiques à visée thérapeutique antalgique (qui ont surtout été évoqués à propos du cancer de la prostate) comme le strontium 89 ou les phosphonates marqués au samarium 153 ou au rhé-nium 186, commencent à être utilisés dans certains cas. m Une session a été consacrée au cancer de la prostate. Les problèmes épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques relatifs à cette pathologie, qui connaît actuellement un regain d’intérêt, ont été développés par J. Dauplat (Clermont-Ferrand) et D. Chautard (Angers). Les raisons de ce regain d’intérêt tiennent essentiellement à une meilleure connaissance de la maladie, aux possibilités de dépistage utilisant le dosage de PSA, qui a été largement discuté, et aux progrès thérapeutiques tant chirurgicaux, avec le développement de la prostatectomie radicale, que sur le plan de l’hormonothérapie et de la prise en charge de la phase métastatique. Les apports actuels de la médecine nucléaire ont été exposés par C. Corone. La scintigraphie osseuse conventionnelle garde toute sa place pour le diagnostic d’extension et le suivi des malades métasta-tiques, même si, comme pour le cancer du sein, sa pratique systématique n’est pas justifiée : en dehors du diagnostic ini-tial, elle n’est réalisée qu’en cas d’élévation du PSA ou de douleurs osseuses. L’immunoscintigraphie utilisant un anticorps anti-PSMA (anti-gène membranaire spécifique de prostate), ou capromab pen-detide (Prostascint ® ), est une technique en émergence qui semble prometteuse pour préciser l’atteinte ganglionnaire et aider à poser les indications de traitement radical en évitant chez certains patients le curage : lorsque l’examen est positif, un traitement systémique est proposé d’emblée ; à l’inverse, lorsque l’examen est négatif, le curage ganglionnaire est effec-tué et si la négativité est confirmée, une chirurgie ou une radiothérapie radicale est proposée. Il s’agit toutefois d’une technique délicate, nécessitant un entraînement particulier pour en maîtriser l’interprétation, et qui, en France, est pour le moment réservée à quelques centres investigateurs. Le FDG n’a en revanche pas d’applications dans le cancer de la prostate : pour des raisons mal comprises, ses performances sont très décevantes pour le cancer de la prostate, comme l’a montré P. Rigo. Le plus gros apport est certainement celui des radiopharma-ceutiques à visée thérapeutique pour le traitement antalgique palliatif des métastases osseuses, également présentés par C. Corone. Proposés en cas d’atteinte squelettique diffuse (interdisant une radiothérapie localisée) au stade d’échappe-ment hormonal, voire, dans un proche avenir, en association avec l’hormonothérapie, le strontium 89 (Metastron ® ) ou les phosphonates marqués au samarium 153 (Quadramet ® ) ont un effet indiscutable dans plus de 70 % des cas, se traduisant par une rémission partielle ou complète des douleurs et une dimi-nution de la consommation de morphiniques. Ce traitement parfaitement toléré en dehors d’une toxicité hématologique modérée, dont l’effet dure quelques semaines à plusieurs mois, est un progrès indéniable pour le confort de survie des patients. Cette méthode est à intégrer à la prise en charge globale de la douleur chez ces patients, dont les principes et les moyens ont été rappelés par Ch. Baude (Lyon). A C T U A L I T É 194 La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998 195 La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998 m Une session était consacrée aux cancers ovariens et colo-rectaux, dont les aspects actuels ont été exposés par J. Dauplat et P. Fourquier (Paris). Bien que très différentes, ces deux pathologies posent des problèmes similaires, dominés par le diagnostic et le traitement des récidives après traitement, et la détection de lésions occultes. L’immunoscintigraphie trouve ici des applications intéres-santes, et rend service dans des cas bien ciblés (notamment l’élévation isolée des marqueurs sériques) même si son utilisa-tion est moins large que ce que laissaient espérer les premières études. Ces applications ont été exposées par J.F. Chatal (Nantes) pour les cancers ovariens et J.-P. Vuillez (Grenoble) pour les cancers colorectaux. Il en est ressorti la bonne valeur prédictive négative de cet examen, permettant éventuellement de surseoir à la laparotomie ou à un traitement adjuvant, et l’intérêt, en cas de récidive, de distinguer une lésion localisée d’une atteinte péritonéale diffuse. Le FDG, quant à lui, donne dans ces indications des résultats très intéressants, comme l’a montré P. Rigo, et apparaît, à terme, comme une technique alternative très prometteuse aussi bien dans le cancer de l’ovaire qu’en pathologie colorectale. m L’apport de la médecine nucléaire pour la prise en charge des lymphomes a été longuement exposé par J.D. Rain (Paris), après un rappel des données épidémiologiques et physiopatho-logiques. L’utilisation de traceurs radioactifs présente un réel intérêt pour le diagnostic d’extension et le staging, ainsi que pour l’appréciation des masses résiduelles et de l’efficacité du trai-tement. Le gallium 67 garde toute sa valeur et connaît même un regain d’intérêt, notamment dans la maladie de Hodgkin. Le FDG, par ailleurs, ouvre des perspectives séduisantes dans cette pathologie. Mais c’est surtout dans le domaine thérapeutique que se pro-duisent des avancées spectaculaires. Les études de radio-immunothérapie menées aux États-Unis, notamment à Seattle et à Ann Harbor avec des anticorps marqués à l’iode 131, montrent des résultats impressionnants avec un taux élevé de réponses, parfois complètes, et des rémissions prolongées puis-qu’on dispose maintenant d’un recul de plus de trois ans. Les résultats préliminaires d’une étude en cours comparant un anti-corps anti-CD20 froid au même anticorps marqué à l’iode 131 montrent une meilleure efficacité de ce dernier. On doit sou-haiter que cette méthode thérapeutique soit bientôt disponible en France, où certaines équipes travaillent sur le développe-ment d’autres anticorps marqués à visée thérapeutique. m L’intérêt des analogues marqués de la somatostatine a été rappelé par G. Sassolas (Lyon), qui a insisté avec esprit cri-tique sur l’exploration des tumeurs non neuro-endocrines, dont certaines expriment des récepteurs : si certaines indications n’ont pas de sens, d’autres, au contraire, semblent intéressantes et justifient des études, comme le mélanome ou les cancers thyroïdiens qui ne fixent pas l’iode radioactif. D’autre part, les connaissances sur les sous-types de récepteurs et les données physiopathologiques progressent rapidement et conduisent à une utilisation de plus en plus pertinente de ces traceurs, tant pour la détection des lésions que pour la prédiction des effets thérapeutiques des analogues de la somatostatine. Enfin, là encore, l’utilisation d’analogues marqués par des émetteurs ?, en l’occurrence surtout l’yttrium 90, laisse entrevoir, à travers des résultats préliminaires prometteurs, des possibilités de radiothérapie interne des tumeurs exprimant les récepteurs à la somatostatine, notamment les tumeurs neuro-endocrines méta-statiques. m Les progrès en radiothérapie interne, surtout en radio-immunothérapie, ont été repris et développés par J.F. Chatal, qui a présenté les perspectives de la méthode ; l’une de ces perspectives, qui n’a rien d’utopique comme il l’a montré, est l’utilisation des émetteurs ?, sur laquelle travaille actuellement l’équipe de recherche qu’il dirige dans l’unité INSERM 463. En raison de leur énergie élevée, les particules ??sont particu-lièrement adaptées à cette approche, même si, pour le moment, leur utilisation est limitée à des applications ex vivo (purge de moelle osseuse). m En matière de tumeurs cérébrales enfin, A.F. François-Joubert et F. Berger (Grenoble) ont bien montré l’intérêt de la scintigraphie cérébrale au MIBI pour distinguer une récidive d’astrocytome d’une radionécrose et surveiller l’efficacité du traitement. Cette approche bénéficie de plus des techniques de superposition d’images de la scintigraphie avec les examens morphologiques, IRM notamment. Sur le plan thérapeutique, d’intéressants résultats sont obtenus par l’injection intracavi-taire dans les astrocytomes kystiques de colloïdes marqués au rhénium 186. m Trois ateliers de présentation et discussion de dossiers traitant du FDG, de radiothérapie métabolique et radioprotec-tion, et de l’immunoscintigraphie, animés par P. Rigo, Th. Kiffel (Paris) et C. Vaylet (Paris), complétaient les séances de travail. CONCLUSION Ces rencontres ont ainsi permis de souligner la place croissante de la médecine nucléaire en cancérologie, et fait ressortir l’importance décisive du dialogue et de la confrontation avec les oncologues, radiothérapeutes, chirurgiens et spécialistes d’organe pour déterminer la valeur de ces techniques, en préci-ser les indications, les modalités d’utilisation et la place dans les stratégies diagnostiques et thérapeutiques. J.-P. Vuillez, CHU de Grenoble.
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale