Dossier

Cancers bronchiques : quoi de neuf entre fin 2015 et fin 2016 ?

Mis en ligne le 31/03/2017

Auteurs : D. Moro-Sibilot

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  • Le pembrolizumab a été comparé à la chimiothérapie de première ligne chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules métastatiques dont la tumeur exprimait le PD-L1 dans au moins 50 % des cellules. La survie sans progression (objectif principal) a été améliorée de façon significative par le pembrolizumab.
  • L'atézolizumab a été comparé au docétaxel en deuxième ligne thérapeutique et a montré une amélioration en survie sans progression mais aussi en survie globale.
  • L'étude de phase III AURA3 en deuxième ligne chez des patients EGFR muté porteurs de la mutation T790M montre une amélioration de la survie sans progression dans le groupe osimertinib par rapport au groupe chimiothérapie.
  • Dans l'étude ASCEND-4, chez des patients ALK+, le céritinib diminue de 45 % le risque de progression par rapport au doublet de chimiothérapie de référence.

L'année 2016 restera dans les mémoires, avec des sessions plénières de congrès presque entièrement dédiées à l'oncologie thoracique, des standing ovations pour certaines présentations et des congressistes regroupés en grand nombre devant des salles de conférence surchargées et espérant malgré tout pouvoir y assister et être témoins de ces événements. En quelques années, la biologie molé­culaire, les traitements ciblés et maintenant l'immuno­thérapie sont venus transformer la prise en charge des cancers bronchiques et améliorer leur pronostic. Le progrès déjà amorcé ces dernières années a été très perceptible en 2016 ; toutefois, ce n'est pas encore le début de la fin pour les cancers bronchiques : le chemin reste long, mais l'essor de l'amélioration est en cours.

Par ailleurs, cette année a aussi été marquée par des travaux prometteurs dans les cancers à petites cellules. Enfin, nous détaillerons quelques études randomisées concernant certaines options thérapeutiques du quotidien.

Nouveautés administratives et réglementaires

Plusieurs molécules ont franchi avec succès “tout ou partie” du passage obligé de chaque médicament. Après une autorisation de mise sur le marché (AMM) obtenue en 2015, le nivolumab a satisfait à toutes les exigences administratives, et son prix ainsi que son indication dans les carcinomes épidermoïdes viennent d'être annoncés. Pour les carcinomes bronchiques non épidermoïdes, le nivolumab garde les mêmes modalités de prescription et de prise en charge qu'auparavant. Un autre anti-PD-1, le pembrolizumab, a eu son AMM européenne en deuxième ligne des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) présentant une expression de PD-L1 dans plus de 1 % des cellules tumorales. Le premier anti-PD-L1, l'atézolizumab, vient quant à lui d'obtenir un avis favorable du comité des médicaments à usage humain de l'Agence européenne du médicament pour le traitement de deuxième ligne des CBNPC.

Après une AMM en première ligne pour le ciblage de tumeurs EML4-ALK, le crizotinib vient d'obtenir son AMM pour le traitement des tumeurs ROS1, quelques semaines après une recommandation temporaire d'utilisation (RTU) pour cette indication. Cette dernière RTU reste d'actualité jusqu'à la possibilité de prescrire selon l'AMM.

L'osimertinib est le premier inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR de troisième génération disponible dans le cadre d'une AMM, depuis cette année, pour le traitement des CBNPC métastatiques, mutés pour l'EGFR et porteurs de la mutation de résistance T790M.

Le rocilétinib semblait être une molécule intéressante pour cibler les patients avec mutation T790. Après des débuts prometteurs, des résultats finaux d'étude décevants ont entraîné l'arrêt de son développement. En ce qui concerne les patients atteints de tumeurs EML4-ALK déjà traités par crizotinib et/ou céritinib, il est possible de proposer, dans le cadre d'une ATU, le lorlatinib ou le brigatinib, des anti-ALK de nouvelle génération.

En ce qui concerne le programme AcSé (Accès sécurisé à des thérapies ciblées innovantes) porté par Unicancer et l'INCa, les différentes cohortes BRAF muté restent ouvertes aux inclusions ; dans ce cadre, les malades peuvent recevoir du vémurafénib, à l'exception bien sûr des patients atteints de mélanomes, qui ne peuvent être inclus dans ce programme. Le programme AcSé concernant le crizotinib est toujours en cours mais ne s'intéresse plus maintenant qu'aux mutations de l'exon 14 de c-MET. Ces mutations semblent plus inhabituelles que celles qui avaient fait l'objet d'une publication (1). Para­doxalement, les techniques NGS (Next-Generation Sequencing) qui se sont développées cette dernière année dans la majorité des plateformes n'ont pas contribué à plus de diagnostics de cette mutation. Parmi les raisons évoquées, on retient principalement la grande variabilité des mutations de l'exon 14, et notamment de celles concernant le site d'épissage. Certaines délétions de grande taille sont difficiles à identifier par séquençage ; enfin, l'amplicon le plus largement utilisé par les plateformes de biologie moléculaire couvre essentiellement la région 3' de l'intron et méconnaît les mutations ponctuelles du côté 5'. Cette difficulté d'analyse doit être connue des cliniciens prescripteurs, qui ne doivent pas se contenter d'une analyse NGS négative et doivent demander une recherche spécifique de la mutation de l'exon 14 dans le cadre du programme AcSé.

Révolution thérapeutique de la modulation de l'immunité

Le nivolumab est devenu un des standards de traitement au-delà de la première ligne thérapeutique. Il est proposé dès la deuxième ligne en cas de carcinome épidermoïde et représente une des options possibles pour les carcinomes non épidermoïdes. Sa supériorité sur le docétaxel en termes de survie globale a été démontrée dans 2 études randomisées publiées en 2015 (2, 3). Cette dernière année, 2 nouvelles études sont venues conforter la supériorité de cette stratégie sur le docétaxel (tableau) [4, 5]. Ces 2 études ont concerné l'ensemble des CBNPC, sans subdivision histologique. L'étude concernant le pembrolizumab – un anti-PD-1, rappelons-le – a sélectionné les patients sur la base de la positivité de l'immunohistochimie (IHC) PD-L1, tandis que celle portant sur l'atézolizumab – quant à lui un anti-PD-L1 – a pris en compte l'ensemble des patients, quelle que soit l'immunohistochimie de la tumeur. Pour ces 2 molécules, le bénéfice était observé dans l'ensemble de la population étudiée et était d'autant plus important que l'expression du PD-L1 en IHC était forte. Pour l'atézolizumab, le bénéfice de survie globale était aussi observé dans la population n'exprimant PD-L1 ni sur la tumeur ni dans les cellules immunitaires du stroma. Cette efficacité chez les patients PD-L1– doit probablement être nuancée, car il est vraisemblable que cette population comporte un certain nombre de patients “faux négatifs de l'IHC”, le marquage utilisé dans cette étude semblant être la moins sensible des techniques disponibles actuellement. Les inhibiteurs de PD-1 ou PD-L1 vont donc s'imposer en deuxième ligne et très sûrement au-delà de celle-ci pour certains patients. Cependant, l'arrivée prévisible de ces traitements en première ligne va inéluctablement bouleverser ce nouvel ordre établi.

Lors des 2 derniers congrès de 2016, l'ESMO (European Society for Medical Oncology) et la WCLC (World Conference on Lung Cancer), les premières présentations suivies immédiatement de publications ont montré l'impact important de l'immuno­thérapie en première ligne. L'étude KEYNOTE-024 (6) a comparé le pembrolizumab (200 mg en dose fixe toutes les 3 semaines pendant un maximum de 35 cycles) à un doublet fondé sur les sels de platine au choix des investigateurs (carboplatine ou cisplatine et pémétrexed ou gemcitabine ou carboplatine et paclitaxel) ; la maintenance par pémétrexed était possible. L'objectif principal de cette étude était la survie sans progression (SSP). Les patients devaient notamment avoir un CBNPC avancé exprimant PD-L1 dans au moins 50 % des cellules tumorales. Ils ne devaient pas présenter de mutation de l'EGFR ni de réarrangement d'ALK. Ils ne devaient pas avoir de métastases cérébrales ou celles-ci devaient avoir été traitées. La stratification portait sur l'indice de performance (0 versus 1), l'histologie (épidermoïde versus non épidermoïde) et le lieu de traitement (Asie versus reste du monde). Trois cent cinq patients ont été inclus. Cette étude est positive quant à son objectif principal, la SSP, mais on note également une supériorité en termes de réponse au pembrolizumab (44,8 versus 27,8 % ; p = 0,0011) et de survie globale (SG). Tous les sous-groupes étudiés ont montré un avantage en SG du pembrolizumab sur la chimiothérapie. Le profil de tolérance était également en faveur du pembrolizumab, qui a moins d'effets indésirables de tous grades. Cette étude a été suivie de l'enregistrement par la FDA (Food and Drug Administration) du pembrolizumab comme traitement de première ligne en monothérapie chez les patients atteints d'un CBNPC et chez qui PD-L1 est positif dans au moins 50 % des cellules tumorales.

L'étude CheckMate-026 a comparé, en phase III et en première ligne, le nivolumab chez les patients PD-L1+ (7). Cette étude a inclus des patients dont la tumeur exprimait PD-L1 dans au moins 1 % des cellules, avec une randomisation nivolumab contre chimiothérapie. Le crossover était autorisé pour ceux recevant la chimiothérapie. Cette étude n'a pas atteint ses objectifs et n'a pu démontrer, ni dans la population PD-L1+ (≥ 5 % des cellules) ni dans la population globale, un avantage en termes SSP, de SG ou de réponse. L'analyse complète de cette étude est en attente, tout comme les résultats de l'étude CheckMate-227, actuellement en cours d'inclusion et qui compare nivolumab, nivolumab + ipilimumab ou nivolumab + un doublet de chimiothérapie à un simple doublet de chimiothérapie.

L'enregistrement du pembrolizumab en première ligne aux États-Unis et probablement bientôt en Europe va modifier de façon importante les pratiques. La sélection des malades à traiter selon l'expression de PD-L1 devient de fait indispensable dès que le diagnostic de CBNPC métastatique est obtenu. Cela va impliquer une sensibilisation et une formation des anatomopathologistes, ainsi que la définition d'un consensus acceptable sur la technique, l'anticorps et la plateforme automatisée d'immunohistochimie à utiliser. Si on fait en pratique courante la même sélection des patients que dans l'étude KEYNOTE-026, un peu plus de 15 % des patients seront éligibles pour le pembrolizumab seul en première ligne. Cela pose la question du traitement de ceux qui ne sont pas éligibles, et en particulier de ceux qui n'expriment pas ou faiblement PD-L1. Les stratégies d'association avec les anti-CTLA-4 ou avec la chimiothérapie actuellement en évaluation pourraient représenter une option d'avenir pour ces patients.

Dans ce contexte des associations, KEYNOTE-021 est une étude multicohortes qui fait, notamment, une comparaison pembrolizumab associé à la chimiothérapie contre chimiothérapie seule (cohorte G) [8]. Cette étude a inclus des patients atteints de CBNPC non épidermoïdes sans mutation de l'EGFR ni réarrangement d'ALK. L'expression de PD-L1 devait être évaluable lors de l'inclusion. Les 2 groupes étaient traités soit par pembrolizumab associé à carboplatine et pémétrexed pendant 4 cycles avec traitement d'entretien par pémétrexed possible, soit par chimiothérapie seule. L'objectif principal était l'amélioration du taux de réponse, et celui-ci était atteint, avec 55 % de réponses pour l'association contre 29 % pour la chimiothérapie seule. L'expression de PD-L1 dans 50 % ou plus des cellules semblait le seuil au-delà duquel l'amélioration de la réponse était la plus tranchée. Ces résultats sont encourageants pour les associations avec la chimiothérapie, mais doivent encore être analysés avec prudence car de nombreuses questions demeurent, telles que le seuil d'expression du PD-L1, celui de la meilleure chimiothérapie à associer ou celle de la place des antiangiogènes. L'hypothèse d'une optimisation de l'immunothérapie par l'association avec la chimiothérapie chez les malades faiblement expresseurs ne semble pas se confirmer dans cette étude.

L'étude de phase Ib CheckMate-012 (9) évalue le nivolumab en monothérapie ainsi que plusieurs combinaisons ipilimumab + nivolumab à différents niveaux de posologie. L'objectif principal est la tolérance du traitement ; les critères de jugement secondaires sont le taux de réponse objective, la SSP et la SG. Soixante-dix-sept patients ont été inclus : 38 patients dans le groupe 3 mg/kg/2 semaines de nivolumab + 1 mg/kg/12 semaines d'ipilimumab et 39 patients dans le groupe 3 mg/kg/2 semaines de nivolumab + 1 mg/kg/6 semaines d'ipilimumab. Les données du groupe nivolumab 3 mg/kg en monothérapie servent ici de comparateur, mais il n'y avait pas de randomisation. Là encore, les taux de réponse ont augmenté proportionnellement à l'expression de PD-L1 par les cellules tumorales. En l'absence d'expression de PD-L1, le taux de réponse n'était que de 21 % pour l'association ipilimumab + nivolumab ; en revanche, le taux de réponse était de 57 % pour les patients avec une tumeur exprimant PD-L1. La SSP médiane avec l'association ipilimumab + nivolumab était de 12,7 mois pour les patients avec une tumeur exprimant PD-L1. Les taux de SG des tumeurs avec expression de PD-L1 étaient élevés (87 % à 1 an) dans le groupe ipilimumab + nivolumab. Trente et un et 42 % des patients, respectivement, ont présenté des événements indésirables de grade supérieur ou égal à 3 dans les groupes nivolumab + ipilimumab toutes les 12 semaines et nivolumab + ipilimumab toutes les 6 semaines (principalement d'origine digestive, pulmonaire, endocrinienne ou cutanée). Cela a entraîné un arrêt du traitement chez 8 % des patients seulement.

Mutations de l'EGFR

L'afatinib, l'erlotinib et le géfitinib – 3 ITK de l'EGFR – sont le standard de prise en charge de première ligne des patients présentant une tumeur avec mutation de l'EGFR. En dépit de taux de réponse élevés, la majorité des patients développe une résistance à ces traitements. Plus de la moitié des patients présente une résistance liée à l'acquisition d'une nouvelle mutation sur l'exon 20, T790M. L'osimertinib est un ITK irréversible de troisième génération, sélectif pour les mutations de l'EGFR et la mutation T790M. Dans les essais de phases I et II AURA et AURA2, le taux de réponse à l'osimertinib chez les patients présentant la mutation T790M est d'environ 61 % (10). L'étude AURA3, dont les résultats viennent d'être récemment publiés, confirme la bonne impression initiale (11). Dans cette étude, 419 patients déjà traités par ITK et présentant une progression avec présence de T790M ont été randomisés (ratio 2:1) entre osimertinib et pémétrexed + cisplatine ou carboplatine pendant 6 cycles, suivis éventuellement d'un traitement d'entretien. Cette étude a atteint son objectif principal, avec une SSP qui passe de 4,4 mois avec la chimiothérapie à 10,1 mois avec l'osimertinib (HR = 0,30 ; p < 0,001). Parmi les objectifs secondaires, le taux de réponse à l'osimertinib était de 71 versus 31 % pour la chimiothérapie. Par ailleurs, cette étude a montré une bonne efficacité au niveau cérébral, traduisant sa bonne biodisponibilité. Dans ce groupe de patients, la SSP était de 8,5 mois avec l'osimertinib contre 4,2 mois avec la chimiothérapie. Le profil de tolérance favorisait de façon évidente l'ITK. L'osimertinib devient donc le standard de deuxième ligne après un traitement par afatinib, erlotinib ou géfitinib. Ce nouveau standard rend obligatoire l'évaluation du mécanisme de résistance soit par rebiopsie, si elle est possible, soit par analyse de l'ADN tumoral circulant (figure 1) [12].

Ciblage d'ALK

Plusieurs anti-ALK de nouvelle génération ont été présentés dans des études de phase III.

Les résultats de l'étude de phase III ASCEND-5, qui a comparé le céritinib (n = 115) à une monochimio­thérapie (n = 113) par pémétrexed ou docétaxel après la première ligne par crizotinib, ont été présentés lors du congrès de l'ESMO (13). L'objectif principal était la SSP ; les objectifs secondaires étaient le taux de réponse, la durée de réponse, la durée de contrôle, la SG, l'efficacité intracrânienne, la tolérance et la qualité de vie. Deux cent trente et un patients ont été inclus, et l'étude a atteint son objectif principal, avec une médiane de SSP très supérieure pour le céritinib comparativement à la chimiothérapie (5,4 [IC95 : 4,1-6,9] versus 1,6 mois [IC95 : 1,4-2,8 ; p < 0,001]). Le profil de tolérance était en revanche plutôt en défaveur du céritinib, avec des diarrhées ainsi que des nausées et vomissements plus fréquents. Les arrêts de traitement liés aux effets indésirables étaient observés chez 5,2 % des patients sous céritinib, contre 6,9 % de ceux sous chimiothérapie. Il s'agit de la première étude randomisée comparant, après échec du crizotinib, un ITK à une chimiothérapie, et elle démontre la supériorité de l'ITK. En première ligne thérapeutique, le céritinib a été comparé à la chimiothérapie dans l'étude randomisée ASCEND-4 (14). La chimiothérapie consistait en une association, laissée au choix du médecin, de 4 cycles de pémétrexed + cisplatine ou de pémétrexed + carboplatine. Le critère de jugement principal était la SSP (revue centralisée indépendante en aveugle). Dans cette étude, la réduction du risque de progression était de 45 % avec céritinib par rapport à la chimiothérapie (figure 2). Les données de SG étaient encore immatures lors de la deuxième analyse intermédiaire (42,3 % des événements requis) ; cependant, bien que 60,0 % des patients (n = 105) reçoivent un inhibiteur d'ALK comme premier traitement post-chimiothérapie, une tendance en faveur du céritinib est observée.

L'alectinib est un autre ITK de seconde génération. Comme le céritinib, son activité sur le réarrangement d'ALK est plus large que celle du crizotinib, et comporte certaines des mutations de résistance. Dans l'étude J-ALEX, entièrement réalisée au Japon, l'alectinib est comparé au crizotinib en première ligne, avec comme objectif principal la SSP. Lors de l'analyse intermédiaire, J-ALEX a atteint son objectif principal, avec une supériorité de SSP de l'alectinib sur le crizotinib (HR = 0,34). Concernant les objectifs secondaires, une amélioration des taux de réponse et un profil de tolérance de l'alectinib plus favorable, avec moins d'arrêts ou d'interruptions de traitement, ont pu être notés.

Dans cette population de patients, le traitement des métastases cérébrales est un enjeu thérapeutique majeur. Environ 70 % des patients traités par crizotinib ont une progression cérébrale, celle-ci constituant généralement un tournant évolutif de la maladie. Ces progressions cérébrales sont plutôt le fait de problèmes pharmacocinétiques que d'une résistance biologique au crizotinib. La problématique doit prendre en compte le nombre de métastases, leur taille, le fait qu'elles soient accessibles à un traitement neurochirurgical ou à une radiothérapie stéréotaxique ; enfin, la situation diffère si elles sont présentes au moment du diagnostic ou si elles représentent le site de progression unique ou non sous crizotinib. La survie de ces patients ALK atteints de métastases cérébrales est généralement prolongée, avec des valeurs médianes de l'ordre de 49 mois. Cela doit faire prendre en considération le risque de séquelles thérapeutiques neurologiques à long terme. Ainsi, des techniques de radiothérapie moins agressives pour le tissu cérébral doivent être préférées à la radiothérapie panencéphalique traditionnelle. Les nouveaux anti-ALK – céritinib, alectinib et brigatinib – ont des taux de contrôle intracrânien de la maladie supérieurs à celui du crizotinib, et cette plus grande efficacité (15) enrichira la discussion sur leur rôle en première ligne thérapeutique.

Cancers à petites cellules

Depuis l'introduction des associations à base de sels de platine et d'étoposide à la fin des années 1980, aucune avancée significative n'a été obtenue. Cela, conjugué à une diminution de l'incidence de ce type histologique de cancer, faisait évoquer, lors d'un congrès américain en oncologie clinique, le fait que “ce cancer se retire invaincu”. Néanmoins, en dépit de cette baisse de son incidence, il reste un défi régulier de nos consultations.

Vingt-quatre patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) étendu et exprimant PD-L1 au-dessus de 1 % ont été traités dans une des cohortes multitumeurs de l'étude KEYNOTE-028 (16). Dans cette étude, le pembrolizumab en monothérapie était prescrit à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Le taux de réponse objective (objectif principal) était de 33,3 %, avec une durée de réponse médiane de 12 mois, ce qui, pour des patients lourdement prétraités, est une amélioration indiscutable. La SSP était courte, de 1,9 mois, la SG à 9,7 mois. Cependant, à 12 mois, la maladie de 23 % des patients ne progressait pas, et 37,7 % étaient en vie. Le pembrolizumab a donc une activité prometteuse dans le CBPC, et une phase II de pembrolizumab dans les CBPC est en cours. De même, CheckMate-032 est un essai de phase II évaluant l'efficacité et la tolérance du nivolumab seul ou associé à l'ipilimumab en traitement de deuxième ligne (17). Cette étude évalue le nivolumab seul à 3 mg/kg toutes les 2 semaines ainsi que l'association 1 mg/kg de nivolumab + 3 mg/­kg d'ipilimumab, 4 cycles tous les 15 jours, suivis de nivolumab seul à 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à progression. L'association de 2 inhibiteurs semble plus efficace en termes de réponse (25 versus 11 %) et de SG (SG à 1 an et 2 ans, respectivement, de 42 et 30 versus 30 % et 17 %). Ces résultats sont indépendants de l'expression de PD-L1, tout en notant que seulement 17 % des tumeurs sont PD-L1+ (≥ 1 % des cellules tumorales).

Le rovalpituzumab tésirine (Rova-T) est une nouvelle approche combinant un anticorps monoclonal et une toxine, dirigée contre DLL3 (Delta Like Protein 3). DLL3 est exprimée dans plus de 80 % des CBPC, mais aussi dans les cancers neuroendocrines à grandes cellules. Dans un essai de phase I, 74 patients en nouvelle évolution après au moins 1 première ligne de traitement ont été inclus (18). Du tissu était disponible pour tester DLL3 en IHC dans seulement 48 % des cas. Quatre-vingts pour cent des patients avaient au moins 1 % des cellules tumorales marquées en IHC pour le DLL3 et 47 % un marquage d'au moins 50 % des cellules cancéreuses. Le taux de réponse global était de 18 %, mais il était plus important – 39 % – pour les DLL3 très positifs (IHC > 50 %) ; ce taux était à 53 % si ces patients étaient considérés comme sensibles ou hautement sensibles à la chimiothérapie, alors qu'il était à 18 % pour les réfractaires. Le taux de réponse était identique, que les patients soient traités en deuxième ou troisième ligne.

Les toxicités de grade supérieur à 2 étaient une thrombopénie, des épanchements dans les séreuses et des toxicités cutanées. La SSP est de 4,3 mois, contre 2,8 mois pour l'ensemble de la population, avec 29 % des patients survivant à 12 mois, ce qui est un résultat notable. Il faut néanmoins rappeler qu'il s'agit d'un essai de phase I mené sur des patients hautement sélectionnés. Le point à souligner est que les patients réfractaires et résistants à la chimiothérapie de première ligne tirent aussi bénéfice de cette molécule. Un développement en phase II en monothérapie est en cours, ainsi qu'en association avec la chimiothérapie.

Pêle-mêle pour le quotidien

La chimiothérapie adjuvante est un standard de soin depuis une quinzaine d'années après plusieurs études randomisées. Les recommandations de bonnes pratiques ont calqué le délai maximum entre le début de la chimiothérapie et la chirurgie sur celui retenu dans les études, en règle générale entre la quatrième et la huitième semaine suivant la chirurgie. Un travail rétrospectif récent issu de la National Cancer Database a étudié les patients opérés entre 2004 et 2012 par lobectomie ou pneumonectomie pour un CBNPC de stade I, II ou III et ayant reçu une chimiothérapie adjuvante (19). Ces patients ont été associés à un second groupe indépendant de patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie adjuvante et ont été traités uniquement par chirurgie. L'ensemble totalisait 31 474 patients répartis en 4 groupes : un groupe traité précocement avant 39 jours (n = 3 359), un groupe de référence traité entre 39 et 56 jours (n = 5 137), un autre traité tardivement après 56 jours (n = 3 977), enfin un dernier traité par la seule chirurgie (n = 19 001). Après un suivi médian de 46 mois, les survies à 5 ans non ajustées n'étaient pas significativement différentes entre les groupes avec chimiothérapie adjuvante. D'autre part, la comparaison avec le groupe sans adjuvant montrait aussi la persistance d'un bénéfice significatif de la chimiothérapie adjuvante, quelle que soit sa date de mise en place, par rapport à la chirurgie seule. Il faut noter que, dans ce travail, le groupe traité tardivement est constitué d'une proportion importante de patients l'ayant été peu après 56 jours. Cette étude rétrospective ne doit pas être une incitation à décaler sans limite la chimiothérapie adjuvante, mais elle apporte un peu de souplesse à la règle intangible des 56 jours, en confortant le clinicien quant au maintien du bénéfice chez ceux qui dépassent cette limite. Pour autant, si un petit retard reste sans conséquence, rien ne permet de conclure ce qu'il en est pour des délais plus importants.

Dans les CBNPC de stade IV, plusieurs études rétrospectives ont suggéré que la progression de la maladie après une première ligne de chimiothérapie survenait le plus fréquemment dans les sites tumoraux préexistants. Cela amène certains à proposer un traitement locorégional aux patients présentant une maladie oligométastatique. Cette hypothèse n'a cependant jamais pu être contrôlée dans un essai clinique adapté. Un essai multicentrique de phase II a été mené chez des patients atteints d'un CBNPC de stade IV et présentant un nombre de sites métastatiques inférieur ou égal à 3 en fin de traitement de première ligne. Ils ont été randomisés entre un traitement local (radiothérapie ou chirurgie) de tous les sites tumoraux suivi d'un traitement d'entretien et une maintenance seule (20).

L'objectif principal était la SSP ; les patients devaient être en réponse ou leur maladie devait être stable après avoir reçu 4 cycles de chimiothérapie ou 3 mois d'un anti-ALK ou d'un anti-EGFR. Soixante-quatorze patients ont été inclus, et l'étude a été fermée prématurément après la randomisation de 49 patients (25 dans le groupe traitement local de consolidation, 24 dans le groupe contrôle). La SSP médiane était très en faveur du traitement local (11,9 versus 3,9 mois) [HR = 0,35 ; p = 0,0054]. Les effets indésirables de grade 4 n'étaient pas différents entre les 2 groupes. Il s'agit de la première étude randomisée suggérant un avantage en faveur du traitement local (figure 3).

Pour les mésothéliomes, l'année 2016 a été fructueuse, avec la publication des résultats de l'étude MAPS, qui a comparé en première ligne chez des patients atteints d'un mésothéliome pleural, la combinaison pémétrexed + cisplatine associée ou non au bévacizumab (21). Cette grande étude de phase III a été la première depuis une décennie à améliorer la survie dans cette maladie, et cette association est proposée comme le nouveau standard de référence. Une autre étude a revisité la pratique de la radiothérapie pariétale, qui fait partie de nos standards de soin dans les mésothéliomes (22). L'objectif de cette radiothérapie est de limiter le risque d'extension pariétale après une effraction de la paroi par un geste chirurgical. L'étude de phase III SMART a randomisé 203 patients atteints d'un mésothéliome dans 2 groupes : radiothérapie pariétale immédiate des sites de drainage ou des cicatrices chirurgicales à la dose de 21 Gy en 3 fractions, ou radiothérapie différée lorsqu'un ensemencement de la cicatrice est diagnostiqué (22). Cette étude avait comme objectif principal de comparer l'incidence de survenue, dans les 12 mois suivant la randomisation, d'un ensemencement tumoral sur le trajet cicatriciel. L'analyse de cet objectif principal a été faite en intention de traiter. Elle a montré une diminution non significative de cette incidence par l'utilisation de la radiothérapie immédiate (9 versus 16 % ; p = 0,14). Les objectifs secondaires (contrôle des symptômes, survie, utilisation des antalgiques et qualité de vie) ne différaient pas entre les 2 groupes. La conclusion des auteurs de cette étude, en défaveur de l'utilisation de la radiothérapie, a été critiquée dans un éditorial qui souligne les faiblesses de cette étude randomisée, dont le manque de puissance statistique est lié en grande partie à une surestimation de l'effet potentiel de la radiothérapie dans le groupe expérimental (23). Cette étude va sûrement susciter la controverse, mais il n'est pas certain qu'elle change la pratique quotidienne.

Une autre étude controversée est l'étude QUARTZ (24). Cette étude de phase III compare la qualité de vie chez des patients présentant des métastases cérébrales d'un CBNPC traitées ou non par radiothérapie cérébrale panencéphalique. Cinq cent trente-huit patients ont été randomisés dans 2 groupes : soins de support incluant si besoin de la dexaméthasone, avec ou sans radiothérapie à la dose de 20 Gy en 5 fractions. L'objectif principal de cette étude était la QALY (Quality-Adjusted Life Year, soit “l'année de vie pondérée par la qualité”). Les patients inclus avaient des métastases cérébrales non accessibles à un traitement neurochirurgical ou par radiothérapie stéréotaxique. Cette étude a été difficile à réaliser, avec un recrutement lent sur 72 centres qui s'est poursuivi sur 7 ans. Cette longueur d'inclusion peut induire des biais de recrutement, ce qui pourrait rendre éventuellement compte de la négativité de cette étude. Certaines sous­­­-populations – notamment les patients ayant un index de Karnofsky de 70 ou plus, les moins âgés (60-70 ans), les malades sans métastase extra­crânienne ou avec une tumeur primitive contrôlée – semblaient tirer un bénéfice plus important de la radiothérapie (figure 4). L'ampli­tude de ce bénéfice n'atteignait pas la signification statistique mais était un signal potentiel d'efficacité à prendre en compte dans le choix thérapeutique. Cette étude est importante, car elle représente une bonne justification pour ne pas traiter par radiothérapie les patients de plus mauvais pronostic ; en revanche, dans les groupes de meilleur pronostic, lorsqu'un bénéfice est probable, il serait souhaitable de réaliser la même étude avec la survie comme objectif principal (25).

Conclusion

Après les changements importants dus aux résultats enthousiasmants de cette année, des évolutions notables de nos standards thérapeutiques sont à anticiper. L'utilisation des anti-PD-1 en première ligne concernera une minorité de patients exprimant fortement PD-L1. En revanche, le plus grand nombre continuera a être traité par les modalités habituelles de chimiothérapie. Ce groupe de patients traités par chimiothérapie en première ligne recevra logiquement et majoritairement des anti-PD-1 ou anti-PD-L1 en deuxième ligne, mais, chez ces patients exprimant faiblement PD-L1, l'efficacité de cette classe thérapeutique sera à analyser attentivement, et on peut s'attendre à des résultats thérapeutiques moins brillants.

Les anti-ALK ou anti-EGFR de nouvelle génération vont être proposés en première ligne, et c'est en fait toute la question de la séquence thérapeutique qui est posée et qu'il faudra analyser.■


FIGURES

Références

1. Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population. Lung Cancer 2017;103:82-9.

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25. Rades D, Schild SE. Lung cancer: best supportive care – a reasonable option for patients with brain metastases? Nat Rev Clin Oncol 2016;13(12):722-4.

Liens d'interêts

D. Moro-Sibilot déclare avoir des liens d’intérêts avec Lilly, MSD, BMS, AstraZeneca, Ariad, Roche, Novartis, Boehringer Ingelheim Amgen, Pfizer.

auteur
Pr Denis MORO-SIBILOT
Pr Denis MORO-SIBILOT

Médecin
Pneumologie
CHU de Grenoble-Alpes, Grenoble
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie thoracique
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